Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika mezi kapecitabinem a exisulindem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu

Odůvodnění této studie:

Kapecitabin je schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jako chemoterapie 2. nebo 3. linie pro pacientky s metastatickým karcinomem prsu, u kterých dříve selhala antracyklinová i taxanová chemoterapie. Kapecitabin vyvolává u těchto pacientů objektivní odpověď nádoru kolem 20 % s mediánem trvání odpovědi 32 týdnů (1). Tyto výsledky naznačují, že je zapotřebí zlepšit léčbu rakoviny prsu rezistentní na antracykliny a taxany. Exisulind (sulindac sulfon, FGN-1, APTOSYNTM) je sulfonový metabolit sulindacu, široce používaného nesteroidního protizánětlivého (NSAID) léčiva. Sulindac sulfon postrádá inhibiční aktivitu na dvě izoformy cyklooxygenázy, COX 1 a COX 2, a postrádá gastrointestinální a renální toxicitu, která je spojena s NSAID. Exisulind selektivně stimuluje programovanou buněčnou smrt v různých neoplastických buňkách včetně epiteliálních buněk tlustého střeva, prostaty a mléčné žlázy, aniž by ovlivnil normální buňky (2,3). Exisulind inhibuje růst buněčných linií rakoviny prsu in vitro a také inhibuje chemicky indukovanou karcinogenezi mléčné žlázy u potkanů ​​(4,5). Lék je také synergický s různorodou skupinou cytotoxických sloučenin včetně cisplatiny, taxanů a retinoidů (6). Exisulind uplatňuje své účinky inhibicí nové fosfodiesterázy, která patří do rodiny PDE5, která specificky degraduje cGMP (7). Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení intracelulárních hladin cGMP a vede k apoptóze prostřednictvím dosud neznámého mechanismu. Exisulind také inhibuje transkripční faktor NF-kB (8). NF-kB dráha je aktivována buněčným stresem včetně expozice zánětlivým cytokinům, cytotoxickým činidlům a oxidativnímu stresu (9). Předpokládá se, že aktivace NF-kB chrání před buněčnou smrtí, a proto inhibice tohoto transkripčního faktoru může přispívat k proapoptotickému účinku exisulindu zesilujícímu chemoterapii.

Exisulind selektivně podporuje apoptózu v neoplastických buňkách, zatímco chemoterapeutika indukují programovanou buněčnou smrt neselektivním způsobem. Předpokládáme, že kombinace těchto 2 léků zvýší míru odezvy selektivním zvýšením cytotoxické aktivity chemoterapie. Kromě toho kontinuální udržovací léčba mezi dávkami chemoterapie s minimálně toxickým lékem, který selektivně indukuje apoptózu rakovinných buněk, může zlepšit trvání odpovědi a nakonec se může promítnout do lepšího přežití a lepší kvality života. Každý lék samotný má stanovenou maximální tolerovanou dávku u lidí. Kombinace exisulindu a kapecitabinu však nebyla testována. Tato studie fáze I-II je navržena k testování bezpečnosti a účinnosti této kombinace u pacientek s metastatickým karcinomem prsu.