卡培他滨和 Exisulind 在转移性乳腺癌患者中的安全性、有效性和药代动力学

这项研究的理由：

卡培他滨被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准作为先前对蒽环类和紫杉烷类化疗均失败的转移性乳腺癌患者的二线或三线化疗。 在这些患者中，卡培他滨产生约 20% 的客观肿瘤反应，中位反应持续时间为 32 周 (1)。 这些结果表明需要改进对蒽环类和紫杉类耐药的乳腺癌的治疗。 Exisulind (sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM) 是舒林酸的一种砜类代谢物，舒林酸是一种广泛使用的非甾体类抗炎药 (NSAID)。 舒林酸砜对环氧合酶的两种亚型 COX 1 和 COX 2 缺乏抑制活性，并且没有与 NSAID 相关的胃肠道和肾脏毒性。 Exisulind 选择性地刺激多种肿瘤细胞（包括结肠、前列腺和乳腺上皮细胞）中的程序性细胞死亡，而不影响正常细胞 (2,3)。 Exisulind 可在体外抑制乳腺癌细胞系的生长，还可抑制大鼠体内化学诱导的乳腺癌发生 (4,5)。 该药物还与多种细胞毒性化合物具有协同作用，包括顺铂、紫杉烷和类视黄醇 (6)。 Exisulind 通过抑制属于 PDE5 家族的新型磷酸二酯酶发挥其作用，该家族特异性地降解 cGMP (7)。 抑制这种酶会导致细胞内 cGMP 水平升高，并通过未知机制导致细胞凋亡。 Exisulind 还抑制转录因子 NF-kB (8)。 NF-kB 通路被细胞应激激活，包括暴露于炎性细胞因子、细胞毒性剂和氧化应激 (9)。 据信，NF-kB 的激活可防止细胞死亡，因此，抑制该转录因子可能有助于 exisulind 的促凋亡、化学疗法增强作用。

Exisulind 选择性地促进肿瘤细胞的凋亡，而化疗药物以非选择性方式诱导程序性细胞死亡。 我们假设这两种药物的组合将通过选择性地增强化学疗法的细胞毒活性来提高反应率。 此外，在化疗剂量之间使用选择性诱导癌细胞凋亡的毒性最小的药物进行持续维持治疗，可能会延长反应持续时间，并最终可能转化为改善的生存率和更好的生活质量。 每种药物在人体中都有确定的最大耐受剂量。 然而，尚未测试 exisulind 和卡培他滨的组合。 这项 I-II 期研究旨在测试这种组合在转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。