Innocuité, efficacité et pharmacocinétique entre la capécitabine et l'exisulind chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Justification de cette étude :

La capécitabine est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) comme chimiothérapie de 2e ou 3e ligne pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont précédemment échoué à la fois à la chimiothérapie à l'anthracycline et à la taxane. La capécitabine produit une réponse tumorale objective d'environ 20 % avec une durée médiane de réponse de 32 semaines chez ces patients (1). Ces résultats indiquent que des améliorations dans le traitement du cancer du sein résistant aux anthracyclines et aux taxanes sont nécessaires. Exisulind (sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM) est un métabolite sulfone du sulindac, un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) largement utilisé. Le sulindac sulfone est dépourvu d'activité inhibitrice sur les deux isoformes de la cyclooxygénase, COX 1 et COX 2, et est dépourvu de la toxicité gastro-intestinale et rénale associée aux AINS. Exisulind stimule sélectivement la mort cellulaire programmée dans une variété de cellules néoplasiques, y compris les cellules épithéliales du côlon, de la prostate et mammaires, sans affecter les cellules normales (2,3). L'exisulind inhibe la croissance des lignées cellulaires du cancer du sein in vitro et inhibe également la carcinogenèse mammaire induite chimiquement chez le rat (4,5). Le médicament est également synergique avec un groupe diversifié de composés cytotoxiques, notamment le cisplatine, les taxanes et les rétinoïdes (6). Exisulind exerce ses effets en inhibant une nouvelle phosphodiestérase appartenant à la famille PDE5 qui dégrade spécifiquement le cGMP (7). L'inhibition de cette enzyme entraîne une augmentation des niveaux intracellulaires de cGMP et conduit à l'apoptose par un mécanisme encore inconnu. Exisulind inhibe également le facteur de transcription NF-kB (8). La voie NF-kB est activée par le stress cellulaire, y compris l'exposition aux cytokines inflammatoires, aux agents cytotoxiques et au stress oxydatif (9). On pense que l'activation de NF-kB protège de la mort cellulaire, par conséquent, l'inhibition de ce facteur de transcription peut contribuer à l'effet de potentialisation de la chimiothérapie pro-apoptotique de l'exisulind.

L'exisulind favorise sélectivement l'apoptose dans les cellules néoplasiques alors que les médicaments chimiothérapeutiques induisent la mort cellulaire programmée de manière non sélective. Nous émettons l'hypothèse que la combinaison des 2 médicaments augmentera les taux de réponse en augmentant sélectivement l'activité cytotoxique de la chimiothérapie. De plus, un traitement d'entretien continu, entre les doses de chimiothérapie, avec un médicament peu toxique qui induit sélectivement l'apoptose des cellules cancéreuses peut améliorer la durée de la réponse et, finalement, se traduire par une amélioration de la survie et une meilleure qualité de vie. Chaque médicament seul a une dose maximale tolérée établie chez l'homme. Cependant, l'association d'exisulind et de capécitabine n'a pas été testée. Cette étude de phase I-II est proposée pour tester l'innocuité et l'efficacité de cette association chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique.