전이성 유방암 환자에서 카페시타빈과 엑시술린드의 안전성, 효능 및 약동학

이 연구의 이론적 근거:

카페시타빈은 이전에 안트라사이클린 및 탁산 화학요법 모두에 실패한 전이성 유방암 환자를 위한 2차 또는 3차 화학요법으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 카페시타빈은 이 환자들에서 약 20%의 객관적인 종양 반응을 보이며 중앙 반응 기간은 32주입니다(1). 이러한 결과는 안트라사이클린 및 탁산 내성 ​​유방암 치료의 개선이 필요함을 나타냅니다. Exisulind(sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM)는 널리 사용되는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 약물인 sulindac의 설폰 대사산물입니다. Sulindac sulfone은 2가지 cyclooxygenase isoforms인 COX 1과 COX 2에 대한 억제 활성이 부족하고 NSAID와 관련된 위장관 및 신장 독성이 없습니다. Exisulind는 정상 세포에 영향을 주지 않으면서 결장, 전립선 및 유방 상피 세포를 포함한 다양한 종양 세포에서 프로그램된 세포 사멸을 선택적으로 자극합니다(2,3). 엑시술린드는 시험관 내에서 유방암 세포주의 성장을 억제하고 또한 쥐에서 화학적으로 유발된 유선 발암을 억제합니다(4,5). 이 약물은 또한 시스플라틴, 탁산 및 레티노이드를 포함한 다양한 세포독성 화합물 그룹과 상승 작용을 합니다(6). Exisulind는 특히 cGMP를 분해하는 PDE5 계열에 속하는 새로운 포스포디에스테라아제를 억제함으로써 그 효과를 발휘합니다(7). 이 효소의 억제는 세포내 cGMP 수준의 상승을 초래하고 아직 알려지지 않은 메커니즘을 통해 세포사멸을 유도합니다. Exisulind는 또한 전사 인자 NF-kB를 억제합니다(8). NF-kB 경로는 염증성 사이토카인, 세포독성제 및 산화 스트레스에 대한 노출을 포함한 세포 스트레스에 의해 활성화됩니다(9). NF-kB의 활성화는 세포 사멸로부터 보호하는 것으로 믿어지며, 따라서 이 전사 인자의 억제는 엑시술린드의 세포사멸 촉진, 화학요법 강화 효과에 기여할 수 있습니다.

엑시술린드는 종양 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 촉진하는 반면 화학요법 약물은 비선택적 방식으로 프로그램된 세포 사멸을 유도합니다. 우리는 2가지 약물의 조합이 화학 요법의 세포 독성 활성을 선택적으로 증가시킴으로써 반응률을 증가시킬 것이라는 가설을 세웁니다. 또한 암세포의 세포 사멸을 선택적으로 유도하는 최소 독성 약물로 화학 요법 용량 사이의 지속적인 유지 치료는 반응 기간을 향상시킬 수 있으며 궁극적으로 생존율과 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 각 약물은 사람에게 허용되는 최대 용량을 가지고 있습니다. 그러나 엑시술린드와 카페시타빈의 병용은 시험되지 않았다. 이 I-II상 연구는 전이성 유방암 환자에서 이 조합의 안전성과 효능을 테스트하기 위해 제안되었습니다.