Bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetyka kapecytabiny i eksisuliny u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami

Uzasadnienie tego badania:

Kapecytabina została zatwierdzona przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako chemioterapia drugiego lub trzeciego rzutu u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których poprzednia chemioterapia antracyklinami i taksanami zakończyła się niepowodzeniem. Kapecytabina powoduje obiektywną odpowiedź nowotworu na poziomie około 20%, przy medianie czasu trwania odpowiedzi wynoszącej 32 tygodnie u tych pacjentów (1). Wyniki te wskazują, że potrzebne są ulepszenia w leczeniu raka piersi opornego na antracykliny i taksany. Exisulind (sulindac sulfone, FGN-1, APTOSYNTM) jest sulfonowym metabolitem sulindaku, szeroko stosowanego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ). Sulindac nie ma działania hamującego na dwie izoformy cyklooksygenazy, COX 1 i COX 2, i jest pozbawiony toksyczności żołądkowo-jelitowej i nerkowej, która jest związana z NLPZ. Eksisulind selektywnie stymuluje zaprogramowaną śmierć komórek w różnych komórkach nowotworowych, w tym w okrężnicy, prostacie i komórkach nabłonka sutka, bez wpływu na normalne komórki (2,3). Eksisulind hamuje wzrost linii komórkowych raka piersi in vitro, a także hamuje indukowaną chemicznie karcynogenezę sutka u szczurów (4,5). Lek działa również synergistycznie z różnorodną grupą związków cytotoksycznych, w tym z cisplatyną, taksanami i retinoidami (6). Exisulind wywiera swoje działanie poprzez hamowanie nowej fosfodiesterazy należącej do rodziny PDE5, która specyficznie degraduje cGMP (7). Zahamowanie tego enzymu powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu cGMP i prowadzi do apoptozy poprzez nieznany jeszcze mechanizm. Eksisulina hamuje również czynnik transkrypcyjny NF-kB (8). Szlak NF-kB jest aktywowany przez stres komórkowy, w tym ekspozycję na cytokiny zapalne, czynniki cytotoksyczne i stres oksydacyjny (9). Uważa się, że aktywacja NF-kB chroni komórkę przed śmiercią, dlatego też hamowanie tego czynnika transkrypcyjnego może przyczynić się do proapoptotycznego, nasilającego chemioterapię działania eksisuliny.

Eksisulina selektywnie promuje apoptozę w komórkach nowotworowych, podczas gdy leki chemioterapeutyczne indukują zaprogramowaną śmierć komórki w sposób nieselektywny. Stawiamy hipotezę, że połączenie tych 2 leków zwiększy wskaźniki odpowiedzi poprzez selektywne zwiększenie aktywności cytotoksycznej chemioterapii. Ponadto ciągłe leczenie podtrzymujące, pomiędzy dawkami chemioterapii, minimalnie toksycznym lekiem, który selektywnie indukuje apoptozę komórek nowotworowych, może wydłużyć czas trwania odpowiedzi i ostatecznie przełożyć się na poprawę przeżywalności i jakości życia. Każdy lek ma ustaloną maksymalną tolerowaną dawkę u ludzi. Nie badano jednak połączenia eksisuliny i kapecytabiny. Celem tego badania fazy I-II jest sprawdzenie bezpieczeństwa i skuteczności tego połączenia u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami.