Kapesitabiinin ja eksisulindin turvallisuus, tehokkuus ja farmakokinetiikka metastasoituneilla rintasyöpäpotilailla

Perustelut tälle tutkimukselle:

Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt kapesitabiinin 2. tai 3. linjan kemoterapiana potilaille, joilla on metastaattinen rintasyöpä ja jotka aiemmin ovat epäonnistuneet sekä antrasykliini- että taksaanikemoterapiassa. Kapesitabiini tuottaa objektiivisen kasvainvasteen noin 20 % ja vasteen keston mediaani 32 viikkoa näillä potilailla (1). Nämä tulokset osoittavat, että antrasykliinille ja taksaaneille vastustuskykyisen rintasyövän hoidossa tarvitaan parannuksia. Exisulind (sulindaakkisulfoni, FGN-1, APTOSYNTM) on sulindaakin, laajalti käytetyn ei-steroidisen tulehduskipulääkkeen (NSAID) sulfonimetaboliitti. Sulindaakkisulfonilla ei ole inhiboivaa aktiivisuutta syklo-oksigenaasin kahteen isoformiin, COX 1:een ja COX 2:een, eikä sillä ole tulehduskipulääkkeisiin liittyvää maha-suolikanavan ja munuaisten toksisuutta. Exisulind stimuloi selektiivisesti ohjelmoitua solukuolemaa erilaisissa neoplastisissa soluissa, mukaan lukien paksusuolen, eturauhasen ja maitorauhasen epiteelisolut vaikuttamatta normaaleihin soluihin (2, 3). Exisulind estää rintasyöpäsolulinjojen kasvua in vitro ja estää myös kemiallisesti indusoitua rintasyöpää rotilla (4,5). Lääke on myös synergistinen useiden sytotoksisten yhdisteiden kanssa, mukaan lukien sisplatiini, taksaanit ja retinoidit (6). Exisulind saa aikaan vaikutuksensa estämällä uutta fosfodiesteraasia, joka kuuluu PDE5-perheeseen ja joka spesifisesti hajottaa cGMP:tä (7). Tämän entsyymin esto johtaa solunsisäisten cGMP-tasojen nousuun ja johtaa apoptoosiin vielä tuntemattoman mekanismin kautta. Exisulind estää myös transkriptiotekijän NF-kB:n (8). NF-kB-reitti aktivoituu solun stressin vaikutuksesta, mukaan lukien altistuminen tulehduksellisille sytokiineille, sytotoksisille aineille ja oksidatiiviselle stressille (9). Uskotaan, että NF-kB:n aktivaatio suojaa solukuolemalta, joten tämän transkriptiotekijän estäminen voi myötävaikuttaa eksisulindin proapoptoottiseen, kemoterapiaa vahvistavaan vaikutukseen.

Exisulind edistää selektiivisesti apoptoosia neoplastisissa soluissa, kun taas kemoterapeuttiset lääkkeet indusoivat ohjelmoitua solukuolemaa ei-selektiivisellä tavalla. Oletamme, että näiden kahden lääkkeen yhdistelmä lisää vastenopeutta lisäämällä selektiivisesti kemoterapian sytotoksista aktiivisuutta. Lisäksi jatkuva ylläpitohoito kemoterapia-annosten välillä minimaalisesti toksisella lääkkeellä, joka indusoi selektiivisesti syöpäsolujen apoptoosia, voi pidentää vasteen kestoa ja voi lopulta johtaa parantuneeseen eloonjäämiseen ja parempaan elämänlaatuun. Jokaisella lääkkeellä yksinään on vahvistettu enimmäisannos ihmisillä. Eksisulindin ja kapesitabiinin yhdistelmää ei kuitenkaan ole testattu. Tämän vaiheen I–II tutkimuksen on tarkoitus testata tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä.