Segurança, Eficácia e Farmacocinética Entre Capecitabina e Exisulind em Pacientes com Câncer de Mama Metastático

Razão para este estudo:

A capecitabina é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) como quimioterapia de 2ª ou 3ª linha para pacientes com câncer de mama metastático que anteriormente falharam tanto na quimioterapia com antraciclina quanto com taxano. A capecitabina produz uma resposta tumoral objetiva de cerca de 20% com uma duração média de resposta de 32 semanas nesses pacientes (1). Esses resultados indicam que são necessárias melhorias no tratamento do câncer de mama resistente à antraciclina e ao taxano. Exisulind (sulindac sulfona, FGN-1, APTOSYNTM) é um metabólito sulfona do sulindaco, um fármaco anti-inflamatório não esteróide (AINE) amplamente utilizado. A sulindaco sulfona carece de atividade inibitória nas duas isoformas da ciclooxigenase, COX 1 e COX 2, e é desprovida de toxicidade gastrointestinal e renal associada aos AINEs. Exisulind estimula seletivamente a morte celular programada em uma variedade de células neoplásicas, incluindo cólon, próstata e células epiteliais mamárias, sem afetar as células normais (2,3). Exisulind inibe o crescimento de linhas celulares de câncer de mama in vitro e também inibe a carcinogênese mamária induzida quimicamente em ratos (4,5). A droga também é sinérgica com um grupo diversificado de compostos citotóxicos, incluindo cisplatina, taxanos e retinóides (6). Exisulind exerce seus efeitos inibindo uma nova fosfodiesterase que pertence à família PDE5 que degrada especificamente o cGMP (7). A inibição dessa enzima resulta em aumento dos níveis intracelulares de cGMP e leva à apoptose por mecanismo ainda desconhecido. Exisulind também inibe o fator de transcrição NF-kB (8). A via NF-kB é ativada por estresse celular, incluindo exposição a citocinas inflamatórias, agentes citotóxicos e estresse oxidativo (9). Acredita-se que a ativação do NF-kB proteja da morte celular, portanto, a inibição desse fator de transcrição pode contribuir para o efeito pró-apoptótico e potencializador quimioterápico do exisulind.

Exisulind promove seletivamente a apoptose em células neoplásicas, enquanto as drogas quimioterápicas induzem a morte celular programada de maneira não seletiva. Nossa hipótese é que a combinação das duas drogas aumentará as taxas de resposta aumentando seletivamente a atividade citotóxica da quimioterapia. Além disso, o tratamento de manutenção contínua, entre as doses de quimioterapia, com uma droga minimamente tóxica que induz seletivamente a apoptose das células cancerígenas pode melhorar a duração da resposta e, em última análise, pode se traduzir em melhor sobrevida e melhor qualidade de vida. Cada droga sozinha tem uma dose máxima tolerada estabelecida em humanos. No entanto, a combinação de exisulind e capecitabina não foi testada. Este estudo de fase I-II é proposto para testar a segurança e eficácia desta combinação em pacientes com câncer de mama metastático.