コレステロール逆輸送における DNA 多様性のモデリング

バックグラウンド：

この共同研究プロジェクトは、遺伝疫学における主要な問題、すなわち、生理学的表現型における遺伝子の役割の予測と理解に最も関連する、遺伝子型表現型研究のための部位または部位の組み合わせを合理的に特定および選択するための戦略の開発に取り組む予定である。 知識は、具体的な観点と一般的な観点の両方で進歩する可能性があります。 このプロジェクトは、コレステロール輸送に役割を持つことが知られている、または仮説が立てられている 62 個の遺伝子の遺伝子構造に焦点を当てます。 このプロジェクトによって生成されたデータと結論は、これらの遺伝子の現存する遺伝的変異と、そのような変異とさまざまな組織的スケール（経路、全身的および臨床結果）で測定された表現型との間の機能的または原因的関係の両方について、私たちの理解を豊かにするでしょう。 環境相互作用の用語にさらに焦点を当てることで、コレステロール輸送システムにおける特定の遺伝子と環境の相互作用についての理解が深まります。 このプロジェクトには 3 つの共同助成金が含まれています。R01HL72810 はテキサス大学公衆衛生学部の Eric A. Boerwinkle に助成されています。ミシガン大学アナーバー校のチャールズ F. シング宛 R01HL72905。および R01HL72904 は、ニューヨーク州イサカにあるコーネル大学の Andrew Clark 宛てです。

デザインの物語:

この共同研究プロジェクトでは、コレステロール逆輸送（RCT）における DNA の多様性をモデル化し、この経路の根底にある遺伝的基盤とアテローム性動脈硬化のリスクと心血管疾患（CVD）への寄与を調査します。 ヒトゲノム計画の進展と実験室および分析リソースの開発を考慮すると、遺伝子の完全な遺伝構造と集団内の個人差への寄与を描写することが（理論的には）実現可能になります。 この研究では、一連の一塩基多型 (SNP) を使用してスクリーニングされる 62 個の候補遺伝子のうち 8 個の変異を調査します。 8 つの遺伝子 (および各遺伝子内の 6 ～ 10 の SNP) は、(コレステロール流出アッセイを使用して) 代用量的形質との関連に基づいて選択されます。 遺伝子は、コミュニティベースのCARDIA研究からのサンプルにおけるDNA配列変異、連鎖不平衡（LD）、およびハプロタイプの分析によって徹底的に特徴付けられます。 遺伝子型と表現型の関係は、集団/進化の歴史、根底にある複雑さ、その他の革新的なアプローチを利用した分析手法を使用して決定されます。

Eric Boerwinkle の下で行われるこの共同研究プロジェクトのコンポーネント 1 では、かなりの数の遺伝子における複雑な変異パターンに関する大量の新しいデータが生成されます。 主な目的は、変異の病因学的に関連する側面を見つけるために、これらのデータを分析する方法を開発することです。 アンドリュー・クラークの下でのコンポーネント 2 の最初の責任は、62 個の候補遺伝子のそれぞれについて、単一 DNA 部位の分布とその変異の原因となる集団プロセスの観点からハプロタイプ変異を分析することです。 研究者らは、データのハプロタイプ構造を最も完全に捕捉し、それによって変異の次元を削減する部位のサブセットを特定する体系的な方法を開発する予定です。 これらの方法は、CARDIA 研究からの 2007 人のアフリカ系アメリカ人および 2,139 人のヨーロッパ系アメリカ人からなる集団ベースのサンプルにおけるハプロタイプおよび遺伝子型の変異に適用されます。 一塩基多型の周波数スペクトル、連鎖不均衡、およびハプロタイプのブロック構造が定量化され、集団遺伝理論の期待に関連付けられます。 遺伝子型と表現型の関連性への新しいアプローチは、コンポーネント 3 と緊密に連携して、表現型の尺度によって階層化されたデータに対する中性部位の周波数スペクトルの適合性をテストすることによって追求されます。