Modelando a Diversidade do DNA no Transporte Reverso do Colesterol

FUNDO:

O projeto de pesquisa colaborativa abordará um grande problema em epidemiologia genética, ou seja, o desenvolvimento de estratégias para identificar e selecionar racionalmente locais ou combinações de locais para estudos de genótipo-fenótipo que serão mais relevantes para prever e entender o papel dos genes nos fenótipos fisiológicos. O conhecimento pode ser avançado em termos específicos e gerais. O projeto se concentrará na arquitetura genética de 62 genes conhecidos ou hipotetizados como tendo um papel no transporte de colesterol. Os dados e conclusões gerados por este projeto irão enriquecer nossa compreensão tanto da variação genética existente nesses genes quanto das relações funcionais ou causais entre tal variação e fenótipos medidos em uma variedade de escalas organizacionais (caminho, resultado sistêmico e clínico). O foco adicional em termos de interação ambiental aumentará a compreensão das interações gene x ambiente específicas no sistema de transporte de colesterol. O projeto envolve três bolsas de colaboração: R01HL72810 para Eric A. Boerwinkle da Escola de Saúde Pública da Universidade do Texas; R01HL72905 para Charles F. Sing na Universidade de Michigan em Ann Arbor; e R01HL72904 para Andrew Clark na Cornell University em Ithaca, Nova York.

NARRATIVA DO DESENHO:

Este Projeto de Pesquisa Colaborativa modelará a diversidade de DNA no Transporte Reverso de Colesterol (RCT), explorando a base genética subjacente a esta via e sua contribuição para o risco de aterosclerose e doenças cardiovasculares (DCV). Dado o progresso do Projeto Genoma Humano e o desenvolvimento de recursos laboratoriais e analíticos, o delineamento da arquitetura genética completa de um gene e a contribuição para as diferenças individuais dentro de uma população torna-se (teoricamente) viável. Este estudo explorará a variação em 8 dos 62 genes candidatos que serão rastreados usando uma bateria de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Os oito genes (e os 6-10 SNPs dentro de cada) serão escolhidos com base na associação com uma característica quantitativa substituta (usando um ensaio de efluxo de colesterol). Os genes serão exaustivamente caracterizados pela análise da variação da sequência de DNA, desequilíbrio de ligação (LD) e haplótipos em amostras do estudo CARDIA baseado na comunidade. As relações genótipo-fenótipo serão determinadas usando métodos analíticos que tiram proveito da história populacional/evolutiva, complexidade subjacente e outras abordagens inovadoras.

O componente 1 deste Projeto de Pesquisa Colaborativa sob Eric Boerwinkle gerará uma grande quantidade de novos dados sobre padrões complexos de variação em um número substancial de genes. Um dos principais objetivos é desenvolver métodos para analisar esses dados para encontrar aspectos etiologicamente relevantes da variação. Para cada um dos 62 genes candidatos, a responsabilidade inicial do Componente 2 sob Andrew Clark é analisar a distribuição de um único local de DNA e variação de haplótipo em termos dos processos populacionais responsáveis ​​por essa variação. Os investigadores desenvolverão métodos sistemáticos para identificar subconjuntos de locais que capturam mais completamente a estrutura haplotípica dos dados e, assim, reduzem a dimensionalidade da variação. Esses métodos serão aplicados à variação de haplótipos e genótipos em uma amostra populacional de 2.007 afro-americanos e 2.139 europeus-americanos do estudo CARDIA. Espectros de frequência de polimorfismos de nucleotídeo único, desequilíbrio de ligação e estrutura em bloco dos haplótipos serão quantificados e relacionados com as expectativas da teoria genética populacional. Novas abordagens para associações genótipo-fenótipo serão perseguidas, em estreita colaboração com o Componente 3, testando o ajuste do espectro de frequência do local neutro aos dados estratificados por medidas fenotípicas.