Modellering av DNA-mångfald i omvänd kolesteroltransport

BAKGRUND:

Det gemensamma forskningsprojektet kommer att ta upp ett stort problem inom genetisk epidemiologi, nämligen utvecklingen av strategier för att rationellt identifiera och välja platser eller kombinationer av platser för genotyp-fenotypstudier som kommer att vara mest relevanta för att förutsäga och förstå geners roll i fysiologiska fenotyper. Kunskaper kan fördjupas i både specifika och allmänna termer. Projektet kommer att fokusera på den genetiska arkitekturen hos 62 gener som antingen är kända eller antas ha en roll i kolesteroltransport. Data och slutsatser som genereras av detta projekt kommer att berika vår förståelse av både den existerande genetiska variationen i dessa gener och de funktionella eller orsakssambanden mellan sådan variation och fenotyper mätt på en mängd olika organisatoriska skalor (väg, systemisk och klinisk utfall). Det ytterligare fokuset på termer för miljöinteraktion kommer att öka förståelsen för specifika gen x-miljöinteraktioner i kolesteroltransportsystemet. Projektet involverar tre samverkande anslag: R01HL72810 till Eric A. Boerwinkle vid University of Texas School of Public Health; R01HL72905 till Charles F. Sing vid University of Michigan i Ann Arbor; och R01HL72904 till Andrew Clark vid Cornell University i Ithaca, New York.

DESIGNBERÄTTELSE:

Detta kollaborativa forskningsprojekt kommer att modellera DNA-mångfald i omvänd kolesteroltransport (RCT) genom att utforska den genetiska grunden bakom denna väg och dess bidrag till risk för åderförkalkning och kardiovaskulär sjukdom (CVD). Med tanke på framstegen i Human Genome Project och utvecklingen av laboratorie- och analysresurser, blir avgränsningen av en gens fullständiga genetiska arkitektur och bidrag till individuella skillnader inom en population (teoretiskt) genomförbar. Denna studie kommer att utforska variationen i 8 av 62 kandidatgener som kommer att screenas med hjälp av ett batteri av singelnukleotidpolymorfismer (SNP). De åtta generna (och de 6-10 SNPs inom varje) kommer att väljas baserat på association med en surrogatkvantitativ egenskap (med hjälp av en kolesterolutflödesanalys). Generna kommer att karakteriseras uttömmande genom analys av DNA-sekvensvariation, länkojämvikt (LD) och haplotyper i prover från den samhällsbaserade CARDIA-studien. Genotyp-fenotyp relationer kommer att bestämmas med hjälp av analytiska metoder som drar fördel av population/evolutionär historia, underliggande komplexitet och andra innovativa tillvägagångssätt.

Komponent 1 i detta forskningsprojekt under Eric Boerwinkle kommer att generera en stor mängd ny data om komplexa variationsmönster i ett stort antal gener. Ett huvudmål är att utveckla metoder för att analysera dessa data för att hitta etiologiskt relevanta aspekter av variation. För var och en av 62 kandidatgener är det initiala ansvaret för Komponent 2 under Andrew Clark att analysera fördelningen av enstaka DNA-ställen och haplotypvariationer i termer av populationsprocesserna som är ansvariga för denna variation. Utredarna kommer att utveckla systematiska metoder för att identifiera delmängder av platser som mest fullständigt fångar den haplotypiska strukturen av datan och därigenom minska dimensionaliteten hos variationen. Dessa metoder kommer att tillämpas på haplotyp- och genotypvariationer i ett populationsbaserat urval av 2007 afroamerikaner och 2139 europeiska amerikaner från CARDIA-studien. Enkla nukleotidpolymorfismer frekvensspektra, länkojämvikt och den blockvisa strukturen av haplotyper kommer att kvantifieras och relateras till förväntningar på populationsgenetisk teori. Nya tillvägagångssätt för genotyp-fenotypassociationer kommer att eftersträvas, i nära samarbete med komponent 3, genom att testa anpassningen av det neutrala frekvensspektrumet till data stratifierade med fenotypiska mått.