Modellazione della diversità del DNA nel trasporto inverso del colesterolo

SFONDO:

Il progetto di ricerca collaborativa affronterà un problema importante nell'epidemiologia genetica, vale a dire lo sviluppo di strategie per identificare e selezionare razionalmente siti o combinazioni di siti per studi genotipo-fenotipo che saranno più rilevanti per prevedere e comprendere il ruolo dei geni nei fenotipi fisiologici. La conoscenza potrebbe essere avanzata sia in termini specifici che generali. Il progetto si concentrerà sull'architettura genetica di 62 geni noti o ipotizzati per avere un ruolo nel trasporto del colesterolo. I dati e le conclusioni generate da questo progetto arricchiranno la nostra comprensione sia della variazione genetica esistente in questi geni sia delle relazioni funzionali o causali tra tale variazione e fenotipi misurati a una varietà di scale organizzative (percorso, esito sistemico e clinico). L'ulteriore attenzione ai termini di interazione ambientale migliorerà la comprensione delle interazioni specifiche gene x ambiente nel sistema di trasporto del colesterolo. Il progetto prevede tre sovvenzioni collaborative: R01HL72810 a Eric A. Boerwinkle presso la School of Public Health dell'Università del Texas; R01HL72905 a Charles F. Sing presso l'Università del Michigan ad Ann Arbor; e R01HL72904 ad Andrew Clark della Cornell University di Ithaca, New York.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Questo progetto di ricerca collaborativa modellerà la diversità del DNA nel trasporto inverso del colesterolo (RCT) esplorando le basi genetiche alla base di questo percorso e il suo contributo al rischio di aterosclerosi e alle malattie cardiovascolari (CVD). Dati i progressi del Progetto Genoma Umano e lo sviluppo di risorse di laboratorio e analitiche, la delineazione dell'architettura genetica completa di un gene e il contributo alle differenze individuali all'interno di una popolazione diventa (teoricamente) fattibile. Questo studio esplorerà la variazione in 8 dei 62 geni candidati che saranno sottoposti a screening utilizzando una batteria di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP). Gli otto geni (ei 6-10 SNP all'interno di ciascuno) saranno scelti in base all'associazione con un carattere quantitativo surrogato (utilizzando un test di efflusso di colesterolo). I geni saranno caratterizzati in modo esaustivo mediante l'analisi della variazione della sequenza del DNA, del linkage disequilibrium (LD) e degli aplotipi in campioni provenienti dallo studio CARDIA su base comunitaria. Le relazioni genotipo-fenotipo saranno determinate utilizzando metodi analitici che sfruttano la storia della popolazione/evolutiva, la complessità sottostante e altri approcci innovativi.

La componente 1 di questo progetto di ricerca collaborativa diretto da Eric Boerwinkle genererà una grande quantità di nuovi dati su modelli complessi di variazione in un numero considerevole di geni. Uno degli obiettivi principali è quello di sviluppare metodi per l'analisi di questi dati per trovare aspetti eziologicamente rilevanti della variazione. Per ciascuno dei 62 geni candidati, la responsabilità iniziale del Componente 2 sotto Andrew Clark è di analizzare la distribuzione del singolo sito del DNA e la variazione dell'aplotipo in termini di processi di popolazione responsabili di tale variazione. Gli investigatori svilupperanno metodi sistematici per identificare sottoinsiemi di siti che catturano in modo più completo la struttura aplotipica dei dati e quindi riducono la dimensionalità della variazione. Questi metodi saranno applicati alla variazione dell'aplotipo e del genotipo in un campione basato sulla popolazione di 2007 afroamericani e 2139 europei-americani dello studio CARDIA. Gli spettri di frequenza dei polimorfismi a singolo nucleotide, il linkage disequilibrium e la struttura a blocchi degli aplotipi saranno quantificati e messi in relazione con le aspettative della teoria genetica delle popolazioni. Saranno perseguiti nuovi approcci alle associazioni genotipo-fenotipo, in stretta collaborazione con la Componente 3, testando l'adattamento dello spettro di frequenza del sito neutro ai dati stratificati per misure fenotipiche.