Modélisation de la diversité de l'ADN dans le transport inverse du cholestérol

ARRIÈRE-PLAN:

Le projet de recherche collaborative abordera une problématique majeure en épidémiologie génétique, à savoir le développement de stratégies pour identifier et sélectionner rationnellement les sites ou combinaisons de sites d'études génotype-phénotype qui seront les plus pertinents pour prédire et comprendre le rôle des gènes dans les phénotypes physiologiques. Les connaissances pourraient être avancées à la fois en termes spécifiques et généraux. Le projet se concentrera sur l'architecture génétique de 62 gènes connus ou supposés jouer un rôle dans le transport du cholestérol. Les données et les conclusions générées par ce projet enrichiront notre compréhension à la fois de la variation génétique existante dans ces gènes et des relations fonctionnelles ou causales entre cette variation et les phénotypes mesurés à diverses échelles organisationnelles (voie, résultat systémique et clinique). L'accent supplémentaire mis sur les termes d'interaction environnementale améliorera la compréhension des interactions spécifiques gène x environnement dans le système de transport du cholestérol. Le projet implique trois subventions de collaboration : R01HL72810 à Eric A. Boerwinkle à l'Université du Texas School of Public Health ; R01HL72905 à Charles F. Sing à l'Université du Michigan à Ann Arbor ; et R01HL72904 à Andrew Clark de l'Université Cornell à Ithaca, New York.

NARRATIF DE CONCEPTION :

Ce projet de recherche collaborative modélisera la diversité de l'ADN dans le transport inverse du cholestérol (RCT) en explorant la base génétique sous-jacente à cette voie et sa contribution au risque d'athérosclérose et aux maladies cardiovasculaires (MCV). Compte tenu des progrès du projet du génome humain et du développement des ressources de laboratoire et d'analyse, la délimitation de l'architecture génétique complète d'un gène et de sa contribution aux différences individuelles au sein d'une population devient (théoriquement) faisable. Cette étude explorera la variation de 8 des 62 gènes candidats qui seront criblés à l'aide d'une batterie de polymorphismes mononucléotidiques (SNP). Les huit gènes (et les 6 à 10 SNP qu'ils contiennent) seront choisis en fonction de leur association avec un caractère quantitatif de substitution (à l'aide d'un test d'efflux de cholestérol). Les gènes seront caractérisés de manière exhaustive par l'analyse de la variation de la séquence d'ADN, du déséquilibre de liaison (LD) et des haplotypes dans les échantillons de l'étude communautaire CARDIA. Les relations génotype-phénotype seront déterminées à l'aide de méthodes analytiques qui tirent parti de l'histoire de la population/de l'évolution, de la complexité sous-jacente et d'autres approches innovantes.

La composante 1 de ce projet de recherche collaborative sous la direction d'Eric Boerwinkle générera une grande quantité de nouvelles données sur des schémas complexes de variation dans un nombre important de gènes. Un objectif majeur est de développer des méthodes d'analyse de ces données pour trouver des aspects étiologiquement pertinents de la variation. Pour chacun des 62 gènes candidats, la responsabilité initiale du composant 2 sous Andrew Clark est d'analyser la distribution de la variation d'un seul site d'ADN et d'un haplotype en termes de processus de population responsables de cette variation. Les chercheurs développeront des méthodes systématiques pour identifier les sous-ensembles de sites qui capturent le mieux la structure haplotypique des données et réduisent ainsi la dimensionnalité de la variation. Ces méthodes seront appliquées à la variation des haplotypes et des génotypes dans un échantillon basé sur la population de 2007 Afro-Américains et 2139 Européens-Américains de l'étude CARDIA. Les spectres de fréquence des polymorphismes mononucléotidiques, le déséquilibre de liaison et la structure par blocs des haplotypes seront quantifiés et liés aux attentes de la théorie de la génétique des populations. De nouvelles approches des associations génotype-phénotype seront poursuivies, en étroite collaboration avec la composante 3, en testant l'ajustement du spectre de fréquence du site neutre aux données stratifiées par des mesures phénotypiques.