胆固醇逆向转运中的 DNA 多样性建模

背景：

该合作研究项目将解决遗传流行病学中的一个主要问题，即制定合理识别和选择位点或位点组合的策略，以进行基因型-表型研究，这与预测和理解基因在生理表型中的作用最相关。 知识可以在特定的和一般的术语中得到提升。 该项目将重点关注已知或假设在胆固醇转运中起作用的 62 个基因的遗传结构。 该项目产生的数据和结论将丰富我们对这些基因中现存的遗传变异以及这些变异与在各种组织尺度（途径、系统和临床结果）上测量的表型之间的功能或因果关系的理解。 对环境相互作用术语的额外关注将加强对胆固醇转运系统中特定基因 x 环境相互作用的理解。 该项目涉及三项合作资助：授予德克萨斯大学公共卫生学院 Eric A. Boerwinkle 的 R01HL72810； R01HL72905 致密歇根大学安娜堡分校的 Charles F. Sing；和 R01HL72904 给纽约伊萨卡康奈尔大学的 Andrew Clark。

设计叙述：

该合作研究项目将通过探索该途径的遗传基础及其对动脉粥样硬化风险和心血管疾病 (CVD) 的贡献，对胆固醇逆向转运 (RCT) 中的 DNA 多样性进行建模。 鉴于人类基因组计划的进展以及实验室和分析资源的发展，描述基因的完整遗传结构和对种群内个体差异的贡献变得（理论上）可行。 本研究将探索 62 个候选基因中 8 个的变异，这些基因将使用一组单核苷酸多态性 (SNP) 进行筛选。 这八个基因（以及每个基因中的 6-10 个 SNP）将根据与替代数量性状（使用胆固醇流出测定）的关联来选择。 这些基因将通过基于社区的 CARDIA 研究样本中的 DNA 序列变异、连锁不平衡 (LD) 和单倍型分析进行详尽表征。 基因型-表型关系将使用利用人口/进化历史、潜在复杂性和其他创新方法的分析方法来确定。

Eric Boerwinkle 领导下的合作研究项目的第 1 部分将生成大量关于大量基因复杂变异模式的新数据。 一个主要目标是开发分析这些数据的方法，以找到变异的病因学相关方面。 对于 62 个候选基因中的每一个，Andrew Clark 领导下的第 2 部分的最初职责是分析单个 DNA 位点的分布和单倍型变异的种群过程。 研究人员将开发系统的方法来识别最能充分捕捉数据单倍型结构的位点子集，从而减少变异的维度。 这些方法将应用于来自 CARDIA 研究的 2007 名非洲裔美国人和 2139 名欧洲裔美国人的人口样本中的单倍型和基因型变异。 单核苷酸多态性频谱、连锁不平衡和单倍型的块状结构将被量化并与群体遗传理论的预期相关。 将与第 3 部分密切合作，通过测试中性位点频谱与按表型测量分层的数据的拟合，寻求基因型-表型关联的新方法。