Modellering av DNA-mangfold i omvendt kolesteroltransport

BAKGRUNN:

Samarbeidsforskningsprosjektet vil ta for seg et stort problem innen genetisk epidemiologi, nemlig utvikling av strategier for rasjonelt å identifisere og selektere steder eller kombinasjoner av steder for genotype-fenotype studier som vil være mest relevante for å forutsi og forstå geners rolle i fysiologiske fenotyper. Kunnskap kan videreutvikles i både spesifikke og generelle termer. Prosjektet vil fokusere på den genetiske arkitekturen til 62 gener enten kjent eller antatt å ha en rolle i kolesteroltransport. Dataene og konklusjonene generert av dette prosjektet vil berike vår forståelse av både den eksisterende genetiske variasjonen i disse genene og de funksjonelle eller årsakssammenhengene mellom slik variasjon og fenotyper målt på en rekke organisatoriske skalaer (vei, systemisk og klinisk utfall). Det ekstra fokuset på miljøinteraksjonsbegreper vil øke forståelsen av spesifikke gen x-miljøinteraksjoner i kolesteroltransportsystemet. Prosjektet involverer tre samarbeidende tilskudd: R01HL72810 til Eric A. Boerwinkle ved University of Texas School of Public Health; R01HL72905 til Charles F. Sing ved University of Michigan i Ann Arbor; og R01HL72904 til Andrew Clark ved Cornell University i Ithaca, New York.

DESIGN NARRATIV:

Dette samarbeidsforskningsprosjektet vil modellere DNA-mangfold i omvendt kolesteroltransport (RCT) ved å utforske det genetiske grunnlaget som ligger til grunn for denne veien og dens bidrag til risiko for åreforkalkning og kardiovaskulær sykdom (CVD). Gitt fremgangen til Human Genome Project og utviklingen av laboratorie- og analyseressurser, blir avgrensningen av et gens komplette genetiske arkitektur og bidrag til individuelle forskjeller innenfor en populasjon (teoretisk) mulig. Denne studien vil utforske variasjonen i 8 av 62 kandidatgener som vil bli screenet ved hjelp av et batteri av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP). De åtte genene (og de 6-10 SNP-ene i hver) vil bli valgt basert på assosiasjon med en surrogat kvantitativ egenskap (ved bruk av en kolesterolutstrømningsanalyse). Genene vil bli uttømmende karakterisert ved analyse av DNA-sekvensvariasjon, koblingsubalanse (LD) og haplotyper i prøver fra den samfunnsbaserte CARDIA-studien. Genotype-fenotype forhold vil bli bestemt ved hjelp av analytiske metoder som drar nytte av populasjons-/evolusjonshistorie, underliggende kompleksitet og andre innovative tilnærminger.

Komponent 1 av dette samarbeidsforskningsprosjektet under Eric Boerwinkle vil generere en stor mengde nye data om komplekse variasjonsmønstre i et betydelig antall gener. Et hovedmål er å utvikle metoder for å analysere disse dataene for å finne etiologisk relevante aspekter ved variasjon. For hvert av 62 kandidatgener er det første ansvaret for komponent 2 under Andrew Clark å analysere fordelingen av enkelt DNA-sted og haplotypevariasjon når det gjelder populasjonsprosessene som er ansvarlige for den variasjonen. Etterforskerne vil utvikle systematiske metoder for å identifisere undergrupper av nettsteder som mest fullstendig fanger opp den haplotypiske strukturen til dataene og dermed redusere dimensjonaliteten til variasjonen. Disse metodene vil bli brukt på haplotype- og genotypevariasjoner i et populasjonsbasert utvalg av 2007 afroamerikanere og 2139 europeere fra CARDIA-studien. Enkeltnukleotidpolymorfismer frekvensspektra, koblingsuvekt og den blokkvise strukturen til haplotyper vil bli kvantifisert og relatert til forventninger til populasjonsgenetisk teori. Nye tilnærminger til genotype-fenotype-assosiasjoner vil bli fulgt, i nært samarbeid med komponent 3, ved å teste tilpasningen av det nøytrale stedets frekvensspekter til data stratifisert av fenotypiske mål.