非骨髄破壊的同種幹細胞移植におけるサイモグロブリン

完全に適合したドナーからの同種幹細胞移植 (SCT) は、ますます多くの悪性および非悪性適応症に対する最適な治療法です。 最近まで、免疫抑制コンディショニングと組み合わせた骨髄破壊は、悪性造血細胞の除去と移植片拒絶の防止に必須と考えられていました。 同種非骨髄破壊的幹細胞移植 (NST) の目的は、コンディショニングによって、ドナー幹細胞の迅速かつ耐久性のある生着により、宿主から移植片への寛容を誘導することであり、これは患者によって十分に許容されます。 NST戦略の背後にある理論的根拠は、標準的な大量骨髄破壊的化学放射線療法の代替として、一致したドナーからのアロ反応性免疫担当細胞によってすべての悪性細胞を排除するための最適な移植片対白血病（GVL）効果を誘導することです。 したがって、NST プロトコルは主に免疫抑制に基づいており、フルダラビン、低用量のブスルファン、および抗 T リンパ球グロブリン (ATG) が含まれています。 サイモグロブリンは、ヒト T 細胞に特異的なウサギのポリクローナル抗血清であり、臓器移植で寛容の誘導、拒絶反応の予防および治療に使用されます。 また、GVHD の治療だけでなく、同じ目的 (例えば、寛容の生成および拒絶の排除) のために SCT にも使用されました。 骨髄破壊的プロトコルのデータは、SCT の前に ATG を使用すると、グレード III ～ IV の急性 GVHD のリスクが大幅に低下することを示唆しています。 感染のリスクが高まるため、これはTRMの減少にはつながらず、したがって生存率は変化しません。 骨髄破壊的設定でATGを受けた患者では、広範な慢性GVHDも大幅に減少することが示されました。 ただし、NST プロトコルにおける ATG の役割は、前向きランダム化試験で評価されたことはありません。 これらの状況におけるATGの相加効果を示唆する予備データを考慮して、以下の臨床試験を提案します。

目的: NST を受けている患者の GVHD の発生率に対する ATG の効果と ATG なしの効果を評価すること。

スタディ パラメータ:

主要評価項目 -

• 急性 GVHD の発生。
• 急性 GVHD グレーディング。

二次エンドポイント -

• 急性 GVHD までの時間。
• 慢性 GVHD の発生。
• 慢性 GVHD グレーディング。
• 生着・移植拒絶
• 全生存。
• 無病生存。
• 感染症。
• 移植関連死亡率 (TRM)。
• 移植関連毒性 (TRT)。

治療スケジュール:

完全に一致したドナーを持つ 30 人の患者が含まれます。 患者は次の 2 つのグループに無作為に割り付けられます。

• -移植前のコンディショニングの一環として、ウサギの抗ヒトTリンパ球グロブリン（サイモグロブリンR、SangStat）を取得する患者。
• -移植前のコンディショニングの一環として、ウサギの抗ヒトTリンパ球グロブリン（サイモグロブリンR、SangStat）を取得しない患者。

ランダム化:

無作為化はGENZYME Israel Ltd.によって行われます。 センターはランダム化フォームをFAXでGENZYME Israelに送信し、会社は患者のランダム化ステータスをFAXで返信します。 無作為化は、移植前-10日目まで行われます。

包含基準:

• -同種SCTを必要とする疾患を有する18〜75歳の患者。
• 患者は、好ましくは末梢血幹細胞、または従来の技術を使用した骨髄前駆細胞、および必要に応じてリンパ球を提供する意思と能力のある HLA 適合ドナーを持っている必要があります (HLA 適合は、5/6 または 6/6 適合関連 [A、B、 DR] または 8/8 分子 [A、B、C、DR] が非血縁ドナーに一致)。
• 患者とドナーの両方が書面によるインフォームドコンセントに署名する必要があります。
• -患者は ECOG PS ≤ 2 を持っている必要があります。クレアチニン <2.0 mg/dl;駆出率 > 40%; DLCOが予測値の50%を超える;血清ビリルビン <3 gm/dl;上昇したGPTまたはGOT > 3 x 通常値。

除外基準:

• 包含基準のいずれも満たしていない
• 生命を脅かす活発な感染症
• 明らかな未治療の感染症
• サイモグロブリンまたは他のウサギ産生免疫グロブリンに対する過敏症。
• -HIV血清陽性、活動性肝炎を伴うB型またはC型肝炎抗原陽性
• 妊娠中または授乳中の女性。
• ドナーの禁忌（ウエスタンブロットで確認されたHIV血清陽性、B型肝炎抗原血症、骨髄疾患の証拠、併発する病状により骨髄または末梢血を提供できない）。
• 研究要件を順守できない。

コンディショニングプロトコル:

すべての患者は、NSTプロトコル（IVフルダラビン30mg / m2 /日[-10〜-5日目]および経口ブスルファン4mg / kgを1日4回に分けて[-6および-5日目]またはI.V.ブスルフェクスaによって準備されます。 -6日目および-5日目に3.2mg/kgの用量、無作為化グループに応じてIV ATGの有無にかかわらず[-4日目から-1日目])。 ATG 投与スケジュール: 7.5 mg/kg ATG の累積投与量は、次のプログラムで投与されます - 0.5 mg/kg 日 -4、2.0 mg/kg 日 -3、2.5 mg/kg 日 -2、2.5 mg/kg 日-1. 毎日の注入時間は8時間です。 -1 日目の最後の投与は、幹細胞注入前 24 時間以内に行う必要があります。

NSTの前に、すべての患者はトリメトプリム/スルファメトキサゾール（10 mg / kg / dトリメトプリム）を-10〜-2日、アシクロビル（500 mg / m2 x 3 /日）を-6日から+100日まで、およびアロプリノールを受け取ります。 (300 mg/日) -10 日から -1 日。 トリメトプリム/スルファメトキサゾールの投与 (週 2 回) は、ニューモシスチス カリニ感染に対する予防策として、好中球減少症からの回復後に再開されます。 -8 日目から開始して、サイトメガロ ウイルス (CMV) を検出するために、患者を毎週 pp65 抗原血症/CMV PCR で監視します。 PCR の結果が 2 回連続して陽性であるか、1 つの抗原血症で pp65 陽性の細胞が 1 つ以上ある場合は、最低 2 回の陰性結果が得られるまで、アシクロビルをガンシクロビル 10 mg/kg/日に置き換える必要があります。

培養陰性熱を有する好中球減少症の患者は、第一選択の抗生物質プロトコルとして、ゲンタマイシン、セファゾリン、およびピペラシリンの組み合わせを受け取ります。 持続熱は、二次プロトコルとしてアミカシンとタゾシンで治療されますが、三次プロトコルとしてメロペネムとバンコマイシンが使用されます。 5日以内に抗生物質療法に反応しない持続性の発熱の場合、好中球減少症が解消するまでアムホテリシンB（0.7 mg / kg /日）を追加します. 抗真菌予防は行われません。

単剤低用量、短期シクロスポリン-A (CSP) 3 mg/kg i.v.からなる移植片対宿主病 (GVHD) 予防 -4日目から2回に分けて毎日。 患者が移動したら、CSP を経口投与します。 CSPの投与量は、キメラ状態とGVHDの証拠に応じて、移植後2か月目または3か月目に漸減し、その後、患者がGVHDまたは移植片の失敗を発症しない限り、徐々に停止します. GVHD の徴候と症状が現れたらすぐに、i.v. メチルプレドニゾロン (2 mg/kg) と CSP が投与されます。

PBSC ドナーは、顆粒球コロニー刺激因子 (G-Neupogen、5 mg/kg、1 日 2 回、5 日間) を皮下注射され、動員された末梢血幹細胞が 5 日目と 6 日目に収集されます。

定義:

生着:

PBSC 注入の 1 日目は「0 日目」として指定されます。 生着は、ANC>0.5x10^9/L として定義されます。 および末梢白血球が 3 日間連続して 1x1^09/L を超え、サポートされていない血小板が 25x10^9/L を超えています。

キメリズム:

キメリズムは、男性/女性のドナー-レシピエントにおける標準的な細胞遺伝学的分析によって評価されます。 メスのキメラに残っているオスの細胞は、アメロゲニン遺伝子法によって検出されます。 性別が一致したドナーとレシピエントの組み合わせでは、検出感度が 5% のさまざまな数のタンデム リピート (VNTR) ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) を使用して、残留宿主細胞またはドナー細胞の存在を評価します。

移植片対宿主病 (GVHD):

急性および慢性 GVHD は、国際幹細胞移植レジストリ (ISCTR) 重症度指数に従って等級付けされます。

移植片拒絶：

移植片拒絶反応は、移植後 21 日を超える末梢血無形成および骨髄形成不全として定義され、細胞遺伝学的および分子的手法によって明らかにされたドナーマーカーの証拠はありません。

移植関連死亡率 (TRM):

TRM は、コンディショニングの開始から +100 日目までに患者が完全に寛解した状態で、移植手順が原因で発生した死亡率として定義されます。

移植関連毒性 (TRT):

0 日目から +100 日目までの多臓器不全を含むすべての非血液毒性は、レジメン関連毒性と見なされ、Bearman らの基準に従って等級付けされます。

フォローアップの時期：研究は移植後1年で終了します。