Thymoglobulin i ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon (SCT) fra en fullt matchet donor er den foretrukne behandlingen for et økende antall maligne og ikke-maligne indikasjoner. Inntil nylig ble myeloablativ i forbindelse med immunsuppressiv kondisjonering ansett som obligatorisk for eliminering av ondartede hematopoietiske celler og for å forhindre transplantatavstøtning. Målet med allogen ikke-myeloablativ stamcelletransplantasjon (NST) er å indusere vert-til-transplantat-toleranse med rask og varig engraftment av donorstamceller, ved hjelp av kondisjonering, som tolereres godt av pasienter. Begrunnelsen bak NST-strategien er å indusere optimale graft-versus-leukemi-effekter (GVL) for eliminering av alle ondartede celler av alloreaktive immunkompetente celler fra en matchet donor som et alternativ til standard myeloablativ kjemostrålebehandling med høy dose. NST-protokollen er derfor hovedsakelig basert på immunsuppresjon og inneholder dermed fludarabin, lavdose busulfan og anti-T-lymfocyttglobulin (ATG). Thymoglobulin er et polyklonalt kaninantiserum spesifikt for humane T-celler som brukes i organtransplantasjon for induksjon av toleranse og forebygging og behandling av avstøtning. Det ble også brukt i SCT for de samme formålene (f.eks. for generering av toleranse og avvisningspreklusjon) samt en behandling for GVHD. Data fra myeloablative protokoller tyder på at ATG før SCT reduserer risikoen for grad III-IV akutt GVHD signifikant. Dette betyr ikke en reduksjon i TRM på grunn av økt risiko for infeksjoner og dermed overlevelse er uendret. Omfattende kronisk GVHD ble også signifikant redusert hos pasienter som fikk ATG i myeloablativ setting. Imidlertid ble ATGs rolle i NST-protokollen aldri evaluert i en prospektiv randomisert studie. I lys av de foreløpige dataene som tyder på en additiv effekt av ATG under disse omstendighetene, foreslår vi følgende kliniske studie.

Mål: Å evaluere effekten av ATG vs. ingen ATG på forekomsten av GVHD hos pasienter som gjennomgår NST.

Studieparametere:

Primære endepunkter -

• Akutt GVHD-forekomst.
• Akutt GVHD gradering.

Sekundære endepunkter -

• Tid for akutt GVHD.
• Kronisk GVHD-forekomst.
• Kronisk GVHD-gradering.
• Engraftment/graftavvisning
• Total overlevelse.
• Sykdomsfri overlevelse.
• Infeksjoner.
• Transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM).
• Transplantasjonsrelatert toksisitet (TRT).

Behandlingsplan:

30 pasienter med fullt matchede donorer vil bli inkludert. Pasienter vil bli randomisert i to grupper:

• Pasienter som vil få anti-humant T-lymfocytt-globulin fra kanin (tymoglobulin R, SangStat) som en del av pre-transplantasjonskondisjonering.
• Pasienter som ikke vil få anti-humant T-lymfocytt-globulin fra kanin (tymoglobulin R, SangStat) som en del av pre-transplantasjonskondisjonering.

Randomisering:

Randomisering vil bli utført av GENZYME Israel Ltd. Senteret vil sende et randomiseringsskjema til GENZYME Israel på faks og selskapet vil fakse tilbake randomiseringsstatusen til pasienten. Randomisering vil bli utført opp til dag -10 før transplantasjon.

Inklusjonskriterier:

• Pasienter i alderen 18-75 år med en sykdom som krever allogen SCT.
• Pasienter må ha en HLA-kompatibel donor som er villig og i stand til å donere perifere blodstamceller fortrinnsvis, eller benmargsstamceller ved bruk av konvensjonelle teknikker, og lymfocytter hvis indisert (HLA-kompatibel definert som 5/6 eller 6/6 matchet relatert [A, B, DR] eller 8/8 molekylær [A, B, C, DR] matchet urelatert donor).
• Både pasienter og donor må signere skriftlige informerte samtykker.
• Pasienter må ha en ECOG PS ≤ 2; Kreatinin <2,0 mg/dl; Ejeksjonsfraksjon >40%; DLCO >50 % av predikert; Serumbilirubin <3 gm/dl; forhøyede GPT eller GOT >3 x normale verdier.

Ekskluderingskriterier:

• Oppfyller ikke noen av inklusjonskriteriene
• Aktiv livstruende infeksjon
• Åpenbar ubehandlet infeksjon
• Overfølsomhet overfor thymoglobulin eller annen kanin produserte immunglobulin.
• HIV seropositivitet, hepatitt B eller C antigen positivitet med aktiv hepatitt
• Gravide eller ammende kvinner.
• Donorkontraindikasjon (HIV seropositiv bekreftet av Western Blot; hepatitt B antigenemi; tegn på benmargssykdom; ute av stand til å donere benmarg eller perifert blod på grunn av samtidig medisinsk tilstand).
• Manglende evne til å overholde studiekrav.

BETINGELSESPROTOKOLL:

Alle pasienter vil bli forberedt etter NST-protokollen (I.V.fludarabin 30mg/m2/dag [på dag -10 til -5] og oral busulfan 4mg/kg i 4 delte daglige doser [på dag -6 og -5] eller I.V. Busulfex a dose på 3,2 mg\kg på dag -6 og -5, med eller uten I.V. ATG i henhold til randomiseringsgruppe [på dag -4 til -1]). ATG-doseringsplan: en kumulativ dose på 7,5 mg/kg ATG vil bli gitt med følgende program - 0,5 mg/kg dag -4, 2,0 mg/kg dag -3, 2,5 mg/kg dag -2, 2,5 mg/kg dag -1. Hver dags infusjonstid vil være 8 timer. Den siste dosen på dag -1 skal gis innen 24 timer før stamcelleinfusjonen.

Før NST vil alle pasienter få trimetoprim/sulfametoksazol (10 mg/kg/d trimetoprim) i dag -10 til -2, acyclovir (500 mg/m2 x 3/dag) fra dag -6 til dag +100, og allopurinol (300 mg/dag) på dagene -10 til -1. Administrering av trimetoprim/sulfametoksazol (to ganger ukentlig) vil bli gjenopprettet etter bedring etter nøytropeni som et forebyggende tiltak mot pneumocystis carinii-infeksjon. Fra dag -8 overvåkes pasienter med en pp65 antigenemi/CMV PCR på ukentlig basis for å oppdage cytomegalovirus (CMV). To påfølgende positive PCR-resultater eller en antigenemi med mer enn én celle positiv for pp65 tjener som en indikasjon for å erstatte acyklovir med ganciklovir 10 mg/kg/dag inntil minimum to negative tester er oppnådd.

Nøytropene pasienter med kulturnegativ feber får en kombinasjon av gentamicin, cefazolin og piperacillin, som en førstelinje antibiotikaprotokoll. Vedvarende feber behandles med amikacin og tazocin som andrelinjeprotokoll, mens meropenem og vankomycin brukes som tredjelinjeprotokoll. I tilfeller med vedvarende feber som ikke responderer på antibiotikabehandling innen 5 dager, tilsettes amfotericin B (0,7 mg/kg/d) inntil nøytropenien går over. Ingen soppdrepende profylakse vil bli gitt.

Graft-vs-host disease (GVHD) profylakse bestående av enkeltmedikament lavdose, kortvarig ciklosporin-A (CSP) 3 mg/kg i.v. daglig fordelt på to doser fra dag -4. Når pasientene er mobile vil CSP bli administrert oralt. CSP-dosen vil trappes ned i løpet av den andre eller tredje måneden etter transplantasjon, i henhold til kimær status og tegn på GVHD og deretter gradvis stoppet med mindre pasienten vil utvikle GVHD eller graftsvikt. Umiddelbart etter opptreden av tegn og symptomer på GVHD, i.v. metylprednisolon (2 mg/kg) og CSP vil bli administrert.

PBSC-givere vil bli injisert subkutant med granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-Neupogen, 5 mg/kg to ganger daglig i 5 dager) og mobiliserte perifere blodstamceller vil bli samlet inn på dag 5 og 6.

Definisjoner:

Engraftment:

Den første dagen med PBSC-infusjon er betegnet som "dag 0". Engraftment er definert som ANC>0,5x10^9/L og perifer WBC>1x1^09/L i 3 påfølgende dager og ikke-støttede blodplater>25x10^9/L.

Chimerisme:

Chimerisme vil bli vurdert ved standard cytogenetisk analyse hos mannlig/kvinnelig donor-mottaker. Resterende mannlige celler i kvinnelig kimær vil bli påvist ved hjelp av amelogeningen-metoden. I kjønnsmatchede donor-mottaker-kombinasjoner vil det forskjellige antallet tandem-repetisjoner (VNTR) polymerasekjedereaksjon (PCR) med en 5 % deteksjonssensitivitet bli brukt for å vurdere tilstedeværelsen av gjenværende verts- eller donorceller.

Graft versus host sykdom (GVHD):

Akutt og kronisk GVHD vil bli gradert i henhold til International Stem Cell Transplantation Registry (ISCTR) alvorlighetsindeks.

Podeavvisning:

Graftavstøtning er definert som perifer blodaplasi og marghypoplasi > 21 dager etter transplantasjon, uten bevis for donormarkører avslørt ved cytogenetiske og molekylære teknikker.

Transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM):

TRM er definert som dødelighet som oppstår på grunn av transplantasjonsprosedyren, med pasienten i fullstendig remisjon fra begynnelsen av kondisjonen til dag +100.

Transplantasjonsrelatert toksisitet (TRT):

All ikke-hematologisk toksisitet, inkludert multiorgandysfunksjon fra dag 0 til +100, betraktes som regimerelatert toksisitet og graderes i henhold til kriteriene til Bearman et al.

Tidspunkt for oppfølging: studien avsluttes 1 år etter transplantasjon.