Thymoglobulin i ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantation

Allogen stamcelletransplantation (SCT) fra en fuldt matchet donor er den foretrukne behandling for et stigende antal maligne og ikke-maligne indikationer. Indtil for nylig blev myeloablativ i forbindelse med immunsuppressiv konditionering anset for obligatorisk for eliminering af maligne hæmatopoietiske celler og for at forhindre graftafstødning. Formålet med allogen non-myeloablativ stamcelletransplantation (NST) er at inducere vært-til-transplantat-tolerance med hurtig og varig engraftment af donorstamceller ved hjælp af konditionering, som tåles godt af patienter. Rationalet bag NST-strategien er at inducere optimale graft-versus-leukæmi-effekter (GVL) til eliminering af alle maligne celler af alloreaktive immunkompetente celler fra en matchet donor som et alternativ til standard højdosis myeloablativ kemostrålebehandling. NST-protokollen er derfor hovedsageligt baseret på immunsuppression og indeholder således fludarabin, lavdosis busulfan og anti-T-lymfocytglobulin (ATG). Thymoglobulin er et polyklonalt kanin-antiserum specifikt for humane T-celler, der anvendes til organtransplantation til induktion af tolerance og forebyggelse og behandling af afstødning. Det blev også brugt i SCT til de samme formål (fx til generering af tolerance og afvisningsforebyggelse) samt til behandling af GVHD. Data fra myeloablative protokoller tyder på, at ATG før SCT signifikant reducerer risikoen for grad III-IV akut GVHD. Dette betyder ikke en reduktion i TRM på grund af den øgede risiko for infektioner og dermed overlevelse er uændret. Omfattende kronisk GVHD viste sig også at være signifikant reduceret hos patienter, der fik ATG i myeloablative omgivelser. Imidlertid blev ATG's rolle i NST-protokollen aldrig evalueret i et prospektivt randomiseret forsøg. I lyset af de foreløbige data, der tyder på en additiv virkning af ATG under disse omstændigheder, foreslår vi følgende kliniske forsøg.

Formål: At evaluere effekten af ​​ATG vs. ingen ATG på forekomsten af ​​GVHD hos patienter, der gennemgår NST.

Undersøgelsesparametre:

Primære slutpunkter -

• Akut GVHD-forekomst.
• Akut GVHD gradering.

Sekundære slutpunkter -

• Tid til akut GVHD.
• Kronisk GVHD-forekomst.
• Kronisk GVHD gradering.
• Engraftment/graftafstødning
• Samlet overlevelse.
• Sygdomsfri overlevelse.
• Infektioner.
• Transplantationsrelateret dødelighed (TRM).
• Transplantationsrelateret toksicitet (TRT).

Behandlingsplan:

30 patienter med fuldt matchede donorer vil blive inkluderet. Patienterne vil blive randomiseret til to grupper:

• Patienter, der vil få kanin-anti-humant T-lymfocytglobulin (thymoglobulin R, SangStat) som en del af præ-transplantationskonditionering.
• Patienter, der ikke vil få kanin-anti-humant T-lymfocytglobulin (thymoglobulin R, SangStat) som en del af præ-transplantationskonditionering.

Randomisering:

Randomisering vil blive udført af GENZYME Israel Ltd. Centret sender en randomiseringsformular til GENZYME Israel via fax, og virksomheden vil faxe patientens randomiseringsstatus tilbage. Randomisering vil blive udført op til dag -10 før transplantation.

Inklusionskriterier:

• Patienter i alderen 18-75 år med en sygdom, der nødvendiggør allogen SCT.
• Patienter skal have en HLA-kompatibel donor, der helst vil og er i stand til at donere perifere blodstamceller, eller knoglemarvsstamceller ved brug af konventionelle teknikker, og lymfocytter, hvis det er indiceret (HLA-kompatibel defineret som 5/6 eller 6/6 matchede relaterede [A, B, DR] eller 8/8 molekylær [A, B, C, DR] matchet ikke-relateret donor).
• Både patienter og donor skal underskrive skriftlige informerede samtykker.
• Patienter skal have en ECOG PS ≤ 2; Kreatinin <2,0 mg/dl; Ejektionsfraktion >40%; DLCO >50% af forudsagt; Serum bilirubin <3 gm/dl; forhøjede GPT eller GOT >3 x normale værdier.

Ekskluderingskriterier:

• Opfylder ikke nogen af ​​inklusionskriterierne
• Aktiv livstruende infektion
• Åbenlys ubehandlet infektion
• Overfølsomhed over for thymoglobulin eller anden kanin produceret immunglobulin.
• HIV seropositivitet, hepatitis B eller C antigen positivitet med aktiv hepatitis
• Gravide eller ammende kvinder.
• Donorkontraindikation (HIV seropositiv bekræftet af Western Blot; hepatitis B antigenemi; tegn på knoglemarvssygdom; ude af stand til at donere knoglemarv eller perifert blod på grund af samtidig medicinsk tilstand).
• Manglende evne til at overholde studiekrav.

KONDITIONERINGSPROTOKOL:

Alle patienter vil blive forberedt efter NST-protokollen (I.V.fludarabin 30mg/m2/dag [på dag -10 til -5] og oral busulfan 4mg/kg i 4 opdelte daglige doser [på dag -6 og -5] eller I.V. Busulfex a dosis på 3,2 mg/kg på dag -6 og -5, med eller uden I.V. ATG i henhold til randomiseringsgruppe [på dag -4 til -1]). ATG doseringsplan: en kumulativ dosis på 7,5 mg/kg ATG vil blive givet med følgende program - 0,5 mg/kg dag -4, 2,0 mg/kg dag -3, 2,5 mg/kg dag -2, 2,5 mg/kg dag -1. Hver dags infusionstid vil være 8 timer. Den sidste dosis på dag -1 skal gives inden for 24 timer før stamcelleinfusionen.

Forud for NST vil alle patienter modtage trimethoprim/sulfamethoxazol (10 mg/kg/d trimethoprim) i dag -10 til -2, acyclovir (500 mg/m2 x 3/dag) fra dag -6 til dag +100 og allopurinol (300 mg/dag) på dag -10 til -1. Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol (to gange ugentlig) vil blive genoptaget efter bedring af neutropeni som en forebyggende foranstaltning mod pneumocystis carinii-infektion. Fra dag -8 overvåges patienter med en pp65 antigenemi/CMV PCR på en ugentlig basis for at påvise cytomegalovirus (CMV). To på hinanden følgende positive PCR-resultater eller én antigenemi med mere end én celle positiv for pp65 tjener som en indikation for at erstatte acyclovir med ganciclovir 10 mg/kg/dag, indtil der opnås mindst to negative tests.

Neutropene patienter med kulturnegativ feber får en kombination af gentamicin, cefazolin og piperacillin som en førstelinjes antibiotikaprotokol. Vedvarende feber behandles med amikacin og tazocin som en anden linje protokol, mens meropenem og vancomycin bruges som den tredje linje protokol. I tilfælde af vedvarende feber, der ikke reagerer på antibiotikabehandling inden for 5 dage, tilsættes amphotericin B (0,7 mg/kg/d), indtil neutropenien forsvinder. Der vil ikke blive givet antifungal profylakse.

Graft-vs-host disease (GVHD) profylakse bestående af enkelt-lægemiddel lavdosis, kortvarig cyclosporin-A (CSP) 3 mg/kg i.v. dagligt i to opdelte doser startende på dag -4. Når patienterne er mobile, vil CSP blive administreret oralt. CSP-dosering vil blive nedtrappet i løbet af den anden eller tredje måned efter transplantation, afhængigt af kimærisk status og tegn på GVHD og derefter gradvist stoppet, medmindre patienten vil udvikle GVHD eller transplantatsvigt. Umiddelbart efter forekomsten af ​​tegn og symptomer på GVHD, i.v. methylprednisolon (2 mg/kg) og CSP vil blive administreret.

PBSC-donorer vil blive injiceret subkutant med granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-Neupogen, 5 mg/kg to gange dagligt i 5 dage), og mobiliserede perifere blodstamceller vil blive indsamlet på dag 5 og 6.

Definitioner:

Engraftment:

Den 1. dag af PBSC-infusion er betegnet som "dag 0". Engraftment er defineret som ANC>0,5x10^9/L og perifer WBC>1x1^09/L i 3 på hinanden følgende dage og ikke-understøttede blodplader>25x10^9/L.

Kimærisme:

Kimærisme vil blive vurderet ved standard cytogenetisk analyse hos mandlig/kvindelig donor-recipient. Resterende mandlige celler i kvindelig kimær vil blive påvist ved amelogeningen-metoden. I kønsmatchede donor-recipient-kombinationer vil det forskellige antal tandemgentagelser (VNTR) polymerasekædereaktion (PCR) med en påvisningsfølsomhed på 5 % blive brugt til at vurdere tilstedeværelsen af ​​resterende værts- eller donorceller.

Graft versus host sygdom (GVHD):

Akut og kronisk GVHD vil blive klassificeret i henhold til International Stem Cell Transplantation Registry (ISCTR) sværhedsindeks.

Afvisning af transplantat:

Graftafstødning er defineret som perifer blodaplasi og marvhypoplasi > 21 dage efter transplantation, uden tegn på donormarkører afsløret af cytogenetiske og molekylære teknikker.

Transplantationsrelateret dødelighed (TRM):

TRM er defineret som dødelighed, der opstår på grund af transplantationsproceduren, med patienten i fuldstændig remission fra begyndelsen af ​​konditioneringen til dag +100.

Transplantationsrelateret toksicitet (TRT):

Alle ikke-hæmatologiske toksiciteter, inklusive multiorgandysfunktion fra dag 0 til +100, betragtes som regimerelateret toksicitet og klassificeres i henhold til kriterierne ifølge Bearman et al.

Opfølgningstidspunkt: Studiet afsluttes 1 år efter transplantationen.