Thymoglobuline bij niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie

Allogene stamceltransplantatie (SCT) van een volledig gematchte donor is de voorkeursbehandeling voor een groeiend aantal kwaadaardige en niet-kwaadaardige indicaties. Tot voor kort werd myeloablatief in combinatie met immunosuppressieve conditionering als verplicht beschouwd voor de eliminatie van kwaadaardige hematopoëtische cellen en om transplantaatafstoting te voorkomen. Het doel van allogene niet-myeloablatieve stamceltransplantatie (NST) is het induceren van gastheer-tot-transplantaattolerantie met snelle en duurzame implantatie van donorstamcellen, door middel van conditionering, die goed wordt verdragen door patiënten. De grondgedachte achter de NST-strategie is het induceren van optimale graft-versus-leukemie (GVL)-effecten voor de eliminatie van alle kwaadaardige cellen door alloreactieve immunocompetente cellen van een gematchte donor als alternatief voor standaard hooggedoseerde myeloablatieve chemoradiotherapie. Het NST-protocol is daarom voornamelijk gebaseerd op immunosuppressie en bevat dus fludarabine, een lage dosis busulfan en anti-T-lymfocytenglobuline (ATG). Thymoglobuline is een polyklonaal konijnenantiserum dat specifiek is voor menselijke T-cellen en wordt gebruikt bij orgaantransplantatie voor het induceren van tolerantie en het voorkomen en behandelen van afstoting. Het werd ook gebruikt in SCT voor dezelfde doeleinden (bijv. Voor het genereren van tolerantie en uitsluiting van afstoting) en als behandeling voor GVHD. Gegevens van myeloablatieve protocollen suggereren dat ATG vóór SCT het risico op acute GVHD graad III-IV aanzienlijk vermindert. Dit vertaalt zich niet in een vermindering van TRM vanwege het verhoogde risico op infecties en dus blijft de overleving ongewijzigd. Uitgebreide chronische GVHD bleek ook significant te verminderen bij patiënten die ATG kregen in de myeloablatieve setting. De rol van ATG in het NST-protocol is echter nooit geëvalueerd in een prospectieve gerandomiseerde studie. Gezien de voorlopige gegevens die wijzen op een additief effect van ATG in deze omstandigheden, stellen we de volgende klinische proef voor.

Doelstellingen: het effect evalueren van ATG versus geen ATG op de incidentie van GVHD bij patiënten die NST ondergaan.

Studie parameters:

Primaire eindpunten -

• Acuut optreden van GVHD.
• Acute GVHD-indeling.

Secundaire eindpunten -

• Tijd voor acute GVHD.
• Chronisch optreden van GVHD.
• Chronische GVHD-classificatie.
• Engraftment / transplantaatafwijzing
• Algemeen overleven.
• Ziektevrij overleven.
• Infecties.
• Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM).
• Transplantatiegerelateerde toxiciteit (TRT).

Behandelschema:

Er zullen 30 patiënten met volledig gematchte donoren worden opgenomen. Patiënten worden gerandomiseerd voor twee groepen:

• Patiënten die anti-humaan T-lymfocytglobuline van konijnen (thymoglobuline R, SangStat) krijgen als onderdeel van pre-transplantatieconditionering.
• Patiënten die geen anti-humaan T-lymfocytenglobuline van konijnen (thymoglobuline R, SangStat) krijgen als onderdeel van pre-transplantatieconditionering.

Randomisatie:

Randomisatie zal worden gedaan door GENZYME Israel Ltd. Het centrum zal per fax een randomisatieformulier naar GENZYME Israël sturen en het bedrijf zal de randomisatiestatus van de patiënt terugfaxen. Randomisatie zal worden uitgevoerd tot dag -10 voorafgaand aan de transplantatie.

Inclusiecriteria:

• Patiënten van 18-75 jaar oud met een ziekte die allogene SCT noodzakelijk maakt.
• Patiënten moeten een HLA-compatibele donor hebben die bereid en in staat is om bij voorkeur stamcellen uit perifeer bloed te doneren, of beenmergvoorlopercellen met behulp van conventionele technieken, en lymfocyten indien geïndiceerd (HLA-compatibel gedefinieerd als 5/6 of 6/6 gematchte verwante [A, B, DR] of 8/8 moleculaire [A, B, C, DR] gematchte niet-verwante donor).
• Zowel patiënten als donor moeten schriftelijke geïnformeerde toestemmingen ondertekenen.
• Patiënten moeten een ECOG PS ≤ 2 hebben; Creatinine <2,0 mg/dl; Ejectiefractie >40%; DLCO >50% van voorspeld; Serumbilirubine <3 gm/dl; verhoogde GPT of GOT >3 x normale waarden.

Uitsluitingscriteria:

• Voldoet aan geen van de opnamecriteria
• Actieve levensbedreigende infectie
• Openlijke onbehandelde infectie
• Overgevoeligheid voor thymoglobuline of ander door konijnen geproduceerd immunoglobuline.
• HIV-seropositiviteit, hepatitis B- of C-antigeenpositiviteit met actieve hepatitis
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Donorcontra-indicatie (HIV-seropositief bevestigd door Western Blot; hepatitis B-antigenemie; bewijs van beenmergziekte; niet in staat om beenmerg of perifeer bloed te doneren vanwege gelijktijdige medische aandoening).
• Onvermogen om te voldoen aan studie-eisen.

CONDITIONERINGSPROTOCOL:

Alle patiënten zullen worden voorbereid volgens het NST-protocol (I.V. fludarabine 30 mg/m2/dag [op dagen -10 tot -5] en oraal busulfan 4 mg/kg in 4 verdeelde dagelijkse doses [op dagen -6 en -5] of I.V. Busulfex a dosis van 3,2 mg\kg op dag -6 en -5, met of zonder intraveneuze ATG volgens de randomisatiegroep [op dag -4 tot -1]). ATG-doseringsschema: een cumulatieve dosis van 7,5 mg/kg ATG wordt gegeven met het volgende programma - 0,5 mg/kg dag -4, 2,0 mg/kg dag -3, 2,5 mg/kg dag -2, 2,5 mg/kg dag -1. De infusietijd van elke dag is 8 uur. De laatste dosis op dag -1 moet binnen 24 uur vóór de stamcelinfusie worden gegeven.

Voorafgaand aan NST krijgen alle patiënten trimethoprim/sulfamethoxazol (10 mg/kg/d trimethoprim) in dag -10 tot -2, aciclovir (500 mg/m2 x 3/dag) van dag -6 tot dag +100, en allopurinol (300 mg/dag) op dag -10 tot -1. De toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol (tweemaal per week) zal worden hervat na herstel van neutropenie als preventieve maatregel tegen pneumocystis carinii-infectie. Vanaf dag -8 worden patiënten wekelijks gecontroleerd met een pp65-antigenemie/CMV-PCR om het cytomegalovirus (CMV) op te sporen. Twee opeenvolgende positieve PCR-resultaten of één antigenemie met meer dan één cel positief voor pp65 dienen als indicatie voor het vervangen van aciclovir door ganciclovir 10 mg/kg/dag totdat minimaal twee negatieve testen zijn verkregen.

Neutropene patiënten met kweek-negatieve koorts krijgen een combinatie van gentamicine, cefazoline en piperacilline als eerstelijns antibioticumprotocol. Aanhoudende koorts wordt behandeld met amikacine en tazocine als tweedelijnsprotocol, terwijl meropenem en vancomycine worden gebruikt als derdelijnsprotocol. In gevallen van aanhoudende koorts die niet binnen 5 dagen op antibiotische therapie reageert, wordt amfotericine B (0,7 mg/kg/dag) toegevoegd totdat de neutropenie is verdwenen. Er wordt geen antifungale profylaxe gegeven.

Graft-vs-host-ziekte (GVHD) profylaxe bestaande uit een enkelvoudig geneesmiddel, een lage dosis, kortdurende cyclosporine-A (CSP) 3 mg/kg i.v. dagelijks in twee verdeelde doses vanaf dag -4. Zodra de patiënten mobiel zijn, wordt CSP oraal toegediend. De CSP-dosering zal tijdens de tweede of derde maand na de transplantatie worden afgebouwd, afhankelijk van de chimere status en het bewijs van GVHD, en vervolgens geleidelijk worden stopgezet, tenzij de patiënt GVHD of transplantaatfalen ontwikkelt. Onmiddellijk na het verschijnen van tekenen en symptomen van GVHD, i.v. methylprednisolon (2 mg/kg) en CSP worden toegediend.

PBSC-donoren zullen subcutaan worden geïnjecteerd met granulocyt-koloniestimulerende factor (G-Neupogen, 5 mg/kg tweemaal daags gedurende 5 dagen) en gemobiliseerde perifere bloedstamcellen zullen worden verzameld op dag 5 en 6.

Definities:

enting:

De eerste dag van PBSC-infusie wordt aangeduid als "dag 0". Engraftment wordt gedefinieerd als ANC>0,5x10^9/L en perifere WBC>1x1^09/L gedurende 3 opeenvolgende dagen en niet-ondersteunde bloedplaatjes>25x10^9/L.

Chimerisme:

Chimerisme zal worden beoordeeld door middel van standaard cytogenetische analyse bij mannelijke/vrouwelijke donor-ontvanger. Overgebleven mannelijke cellen in vrouwelijke hersenschimmen zullen worden gedetecteerd door middel van de amelogenine-genmethode. In combinaties van donor en ontvanger die overeenkomen met het geslacht, zal het verschillende aantal tandemherhalingen (VNTR) polymerasekettingreactie (PCR) met een detectiegevoeligheid van 5% worden gebruikt om de aanwezigheid van resterende gastheer- of donorcellen te beoordelen.

Graft-versus-hostziekte (GVHD):

Acute en chronische GVHD worden ingedeeld volgens de International Stem Cell Transplantation Registry (ISCTR)-ernstindex.

Transplantaat afwijzing:

Transplantaatafstoting wordt gedefinieerd als perifere bloedaplasie en merghypoplasie > 21 dagen na transplantatie, zonder bewijs van donormarkers die door cytogenetische en moleculaire technieken worden onthuld.

Transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM):

TRM wordt gedefinieerd als mortaliteit die optreedt als gevolg van de transplantatieprocedure, waarbij de patiënt in volledige remissie is vanaf het begin van de conditionering tot dag +100.

Transplantatiegerelateerde toxiciteit (TRT):

Alle niet-hematologische toxiciteiten, inclusief multi-orgaandisfunctie van dag 0 tot +100, worden beschouwd als regime-gerelateerde toxiciteit en ingedeeld volgens de criteria van Bearman et al.

Tijdstip van follow-up: studie wordt 1 jaar na transplantatie beëindigd.