Tymoglobuliini ei-myeloablatiivisessa allogeenisessa kantasolusiirrossa

Allogeeninen kantasolusiirto (SCT) täysin vastaavalta luovuttajalta on ensisijainen hoito yhä useammalle pahanlaatuiselle ja ei-pahanlaatuiselle indikaatiolle. Viime aikoihin asti myeloablatiivia yhdessä immunosuppressiivisen ehdottelun kanssa pidettiin pakollisena pahanlaatuisten hematopoieettisten solujen eliminoimiseksi ja siirteen hylkimisen estämiseksi. Allogeenisen ei-myeloablatiivisen kantasolusiirron (NST) tavoitteena on saada aikaan isännästä siirteeseen -toleranssia nopealla ja kestävällä luovuttajan kantasolujen siirtämisellä ehdollistamalla, jota potilaat sietävät hyvin. NST-strategian perusteluna on saada aikaan optimaaliset graft-versus-leukemia (GVL) -vaikutukset kaikkien pahanlaatuisten solujen eliminoimiseksi alloreaktiivisilla immunokompetenteilla soluilla sopivasta luovuttajasta vaihtoehtona tavanomaiselle suuriannoksiselle myeloablatiiviselle kemosädehoidolle. Siksi NST-protokolla perustuu pääasiassa immunosuppressioon ja sisältää siten fludarabiinia, pieniannoksista busulfaania ja anti-T-lymfosyyttiglobuliinia (ATG). Tymoglobuliini on ihmisen T-soluille spesifinen polyklonaalinen kanin antiseerumi, jota käytetään elinsiirroissa toleranssin ja hylkimisen ehkäisyyn ja hoitoon. Sitä käytettiin myös SCT:ssä samoihin tarkoituksiin (esim. toleranssin ja hylkimisen eston synnyttämiseen) sekä GVHD:n hoitoon. Myeloablatiivisten protokollien tiedot viittaavat siihen, että ATG ennen SCT:tä vähentää merkittävästi asteen III-IV akuutin GVHD:n riskiä. Tämä ei tarkoita TRM:n vähenemistä, koska infektioriski on lisääntynyt, joten eloonjääminen ei muutu. Laajan kroonisen GVHD:n osoitettiin myös vähentyneen merkittävästi potilailla, jotka saivat ATG:tä myeloablatiivisessa ympäristössä. ATG:n roolia NST-protokollassa ei kuitenkaan koskaan arvioitu tulevassa satunnaistetussa tutkimuksessa. Ottaen huomioon alustavat tiedot, jotka viittaavat ATG:n additiiviseen vaikutukseen näissä olosuhteissa, ehdotamme seuraavaa kliinistä tutkimusta.

Tavoitteet: Arvioida ATG:n ja ei ATG:n vaikutusta GVHD:n esiintyvyyteen potilailla, joille tehdään NST.

Tutkimusparametrit:

Ensisijaiset päätepisteet -

• Akuutti GVHD-tapahtuma.
• Akuutti GVHD-luokitus.

Toissijaiset päätepisteet -

• Aika akuutille GVHD:lle.
• Krooninen GVHD-esiintyminen.
• Krooninen GVHD-luokitus.
• Siirrännäinen/siirteen hylkiminen
• Kokonaisselviytyminen.
• Taudista selviytymistä.
• Infektiot.
• Transplant-related mortality (TRM).
• Transplant-related toxicity (TRT).

Hoitoaikataulu:

Mukana on 30 potilasta, joilla on täysin yhteensopivat luovuttajat. Potilaat satunnaistetaan kahteen ryhmään:

• Potilaat, jotka saavat kanin anti-ihmisen T-lymfosyyttiglobuliinia (tymoglobuliini R, SangStat) osana siirtoa edeltävää hoitoa.
• Potilaat, jotka eivät saa kanin anti-ihmisen T-lymfosyyttiglobuliinia (tymoglobuliini R, SangStat) osana siirtoa edeltävää hoitoa.

Satunnaistaminen:

Satunnaistuksen tekee GENZYME Israel Ltd. Keskus lähettää satunnaistuslomakkeen GENZYME Israelille faksilla ja yritys faksaa takaisin potilaan satunnaistuksen tilan. Satunnaistaminen suoritetaan päivään -10 asti ennen siirtoa.

Sisällyttämiskriteerit:

• 18–75-vuotiaat potilaat, joilla on allogeenistä SCT:tä vaativa sairaus.
• Potilailla on oltava HLA-yhteensopiva luovuttaja, joka on halukas ja kykenevä luovuttamaan mieluiten ääreisveren kantasoluja tai luuytimen esisoluja tavanomaisia ​​tekniikoita käyttäen ja lymfosyyttejä tarvittaessa (HLA-yhteensopiva määritellään 5/6 tai 6/6 vastaaviksi sukulaisiksi [A, B, DR] tai 8/8-molekyylinen [A, B, C, DR] täsmäsi riippumattomaan luovuttajaan).
• Sekä potilaiden että luovuttajien on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.
• Potilaiden ECOG PS on oltava ≤ 2; kreatiniini <2,0 mg/dl; Ruiskutusfraktio > 40 %; DLCO > 50 % ennustetusta; Seerumin bilirubiini <3 g/dl; kohonneet GPT tai GOT >3 x normaaliarvot.

Poissulkemiskriteerit:

• Ei täytä yhtään osallistumiskriteeriä
• Aktiivinen hengenvaarallinen infektio
• Selvä hoitamaton infektio
• Yliherkkyys tymoglobuliinille tai muulle kaniinin tuottamalle immunoglobuliinille.
• HIV-seropositiivisuus, hepatiitti B- tai C-antigeenipositiivisuus ja aktiivinen hepatiitti
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.
• Luovuttajan vasta-aihe (HIV-seropositiivinen Western Blot -testillä vahvistettu; hepatiitti B -antigenemia; todisteita luuydinsairaudesta; ei pysty luovuttamaan luuydintä tai perifeeristä verta samanaikaisen sairauden vuoksi).
• Kyvyttömyys noudattaa opiskeluvaatimuksia.

VAROITUSPROTOKOLLA:

Kaikki potilaat valmistetaan NST-protokollan mukaisesti (i.V.fludarabiini 30mg/m2/vrk [päivinä -10--5] ja oraalinen busulfaani 4mg/kg 4 jaettuna vuorokausiannoksena [päivinä -6 ja -5] tai suonensisäinen Busulfex a annos 3,2 mg/kg päivinä -6 ja -5, laskimonsisäisen ATG:n kanssa tai ilman satunnaistusryhmän mukaan [päivinä -4 - -1]). ATG-annostusohjelma: kumulatiivinen annos 7,5 mg/kg ATG:tä annetaan seuraavalla ohjelmalla - 0,5 mg/kg vrk -4, 2,0 mg/kg vrk -3, 2,5 mg/kg vrk -2, 2,5 mg/kg vrk -1. Jokaisen päivän infuusioaika on 8 tuntia. Viimeinen annos päivänä -1 tulee antaa 24 tunnin sisällä ennen kantasoluinfuusiota.

Ennen NST:tä kaikki potilaat saavat trimetopriimi/sulfametoksatsolia (10 mg/kg/vrk trimetopriimia) päivinä -10 - -2, asykloviiria (500 mg/m2 x 3/vrk) päivinä -6 päivään +100 ja allopurinolia (300 mg/vrk) päivinä -10 - -1. Trimetopriimi/sulfametoksatsoli (kahdesti viikossa) aloitetaan uudelleen neutropeniasta toipumisen jälkeen pneumocystis carinii -infektiota vastaan. Päivästä -8 alkaen potilaita seurataan pp65-antigenemia/CMV-PCR:llä viikoittain sytomegaloviruksen (CMV) havaitsemiseksi. Kaksi peräkkäistä positiivista PCR-tulosta tai yksi antigenemia, jossa on enemmän kuin yksi pp65-positiivinen solu, toimivat indikaatioina asikloviirin korvaamiseksi gansikloviirilla 10 mg/kg/vrk, kunnes saadaan vähintään kaksi negatiivista testiä.

Neutropeniset potilaat, joilla on viljelynegatiivinen kuume, saavat gentamysiinin, kefatsoliinin ja piperasilliinin yhdistelmän ensimmäisen linjan antibioottiprotokollana. Jatkuvaa kuumetta hoidetaan amikasiinilla ja tatsosiinilla toisen linjan protokollana, kun taas meropeneemiä ja vankomysiiniä käytetään kolmannen linjan protokollana. Jos jatkuva kuume ei reagoi antibioottihoitoon 5 päivän kuluessa, amfoterisiini B:tä (0,7 mg/kg/d) lisätään, kunnes neutropenia häviää. Sienien estolääkettä ei anneta.

Graft-vs-host -taudin (GVHD) profylaksi, joka koostuu yksittäisestä lääkkeestä pieniannoksisesta, lyhytaikaisesta syklosporiini-A:sta (CSP) 3 mg/kg i.v. päivittäin kahteen jaettuun annokseen alkaen päivästä -4. Kun potilaat ovat liikkuneet, CSP annetaan suun kautta. CSP-annosta pienennetään toisen tai kolmannen kuukauden aikana transplantaation jälkeen kimeerisen tilan ja GVHD:n todisteiden mukaan ja lopetetaan sitten vähitellen, ellei potilaalle kehitty GVHD tai siirteen vajaatoiminta. Välittömästi GVHD:n merkkien ja oireiden ilmaantumisen jälkeen i.v. metyyliprednisolonia (2 mg/kg) ja CSP:tä.

PBSC-luovuttajille ruiskutetaan ihonalaisesti granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-Neupogen, 5 mg/kg kahdesti päivässä 5 päivän ajan) ja mobilisoidut perifeerisen veren kantasolut kerätään päivinä 5 ja 6.

Määritelmät:

Istuttaminen:

PBSC-infuusion ensimmäinen päivä on merkitty "päiväksi 0". Siirrännäinen määritellään ANC>0,5x10^9/l ja perifeeriset valkosolut > 1x1^09/l 3 peräkkäisenä päivänä ja tukemattomat verihiutaleet > 25x10^9/l.

Kimerismi:

Kimerismi arvioidaan tavanomaisella sytogeneettisellä analyysillä mies/naaras luovuttaja-vastaanottajalla. Naaraskimeeran jäännösurossolut havaitaan amelogeniinigeenimenetelmällä. Sukupuolen mukaan sovitetuissa luovuttajan ja vastaanottajan yhdistelmissä käytetään erilaista tandemtoistojen (VNTR) -polymeraasiketjureaktion (PCR) määrää, jonka havaitsemisherkkyys on 5 %, arvioitaessa jäännösisäntä- tai luovuttajasolujen läsnäoloa.

Siirrä isäntä vastaan ​​(GVHD):

Akuutti ja krooninen GVHD luokitellaan kansainvälisen kantasolusiirtorekisterin (ISCTR) vakavuusindeksin mukaan.

Siirteen hylkääminen:

Siirteen hyljintä määritellään perifeerisen veren aplasiaksi ja luuytimen hypoplasiaksi, joka on yli 21 päivää siirron jälkeen, eikä sytogeneettisten ja molekyylisten tekniikoiden paljastamia luovuttajan merkkiaineita ole.

Elinsiirtokuolleisuus (TRM):

TRM määritellään siirtotoimenpiteestä johtuvaksi kuolleeksi potilaan täydellisessä remissiossa ehdoinhoidon alusta päivään +100.

Elinsiirtoihin liittyvä toksisuus (TRT):

Kaikki ei-hematologiset toksisuudet, mukaan lukien usean elimen toimintahäiriö päivästä 0 - +100, katsotaan hoitoon liittyväksi toksisuudeksi ja luokitellaan Bearman et al.:n kriteerien mukaisesti.

Seurannan aika: tutkimus päättyy vuoden kuluttua siirrosta.