Timoglobulina en el trasplante alogénico de células madre no mieloablativo

El trasplante alogénico de células madre (SCT) de un donante totalmente compatible es el tratamiento de elección para un número creciente de indicaciones malignas y no malignas. Hasta hace poco tiempo, el tratamiento mieloablativo junto con el acondicionamiento inmunosupresor se consideraba obligatorio para la eliminación de células hematopoyéticas malignas y para prevenir el rechazo del injerto. El objetivo del trasplante alogénico no mieloablativo de células madre (NST, por sus siglas en inglés) es inducir la tolerancia del huésped al injerto con un injerto rápido y duradero de células madre del donante, mediante acondicionamiento, que es bien tolerado por los pacientes. El fundamento de la estrategia NST es inducir efectos óptimos de injerto contra leucemia (GVL) para la eliminación de todas las células malignas mediante células inmunocompetentes alorreactivas de un donante compatible como alternativa a la quimioterapia mieloablativa de dosis alta estándar. Por lo tanto, el protocolo NST se basa principalmente en la inmunosupresión y, por lo tanto, contiene fludarabina, dosis bajas de busulfán y globulina anti-linfocitos T (ATG). La timoglobulina es un antisuero de conejo policlonal específico para las células T humanas que se utiliza en el trasplante de órganos para la inducción de la tolerancia y la prevención y el tratamiento del rechazo. También se usó en SCT para los mismos propósitos (p. ej., para generar tolerancia y exclusión del rechazo), así como también como tratamiento para la GVHD. Los datos de los protocolos mieloablativos sugieren que ATG antes de SCT reduce significativamente el riesgo de EICH aguda de grado III-IV. Esto no se traduce en una reducción de la TRM debido al mayor riesgo de infecciones y, por lo tanto, la supervivencia no cambia. También se demostró que la EICH crónica extensa se redujo significativamente en pacientes que recibieron ATG en el entorno mieloablativo. Sin embargo, el papel de ATG en el protocolo NST nunca se evaluó en un ensayo aleatorio prospectivo. En vista de los datos preliminares que sugieren un efecto aditivo de ATG en estas circunstancias, proponemos el siguiente ensayo clínico.

Objetivos: Evaluar el efecto de ATG versus no ATG en la incidencia de GVHD en pacientes sometidos a NST.

Parámetros de estudio:

Puntos finales primarios -

• Ocurrencia aguda de GVHD.
• Graduación aguda de GVHD.

Puntos finales secundarios -

• Tiempo hasta la EICH aguda.
• Ocurrencia crónica de EICH.
• Clasificación de la EICH crónica.
• Injerto/rechazo de injerto
• Sobrevivencia promedio.
• Supervivencia libre de enfermedad.
• infecciones
• Mortalidad relacionada con el trasplante (TRM).
• Toxicidad relacionada con el trasplante (TRT).

Programa de tratamiento:

Se incluirán 30 pacientes con donantes totalmente compatibles. Los pacientes serán aleatorizados para dos grupos:

• Pacientes que recibirán globulina de linfocitos T antihumanos de conejo (timoglobulina R, SangStat) como parte del acondicionamiento previo al trasplante.
• Pacientes que no recibirán globulina de linfocitos T antihumanos de conejo (timoglobulina R, SangStat) como parte del acondicionamiento previo al trasplante.

Aleatorización:

La aleatorización será realizada por GENZYME Israel Ltd. El centro enviará un formulario de aleatorización a GENZYME Israel por fax y la empresa le enviará por fax el estado de aleatorización del paciente. La aleatorización se realizará hasta el día -10 antes del trasplante.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de 18 a 75 años de edad con una enfermedad que requiera SCT alogénico.
• Los pacientes deben tener un donante HLA compatible dispuesto y capaz de donar células madre de sangre periférica preferiblemente, o células progenitoras de médula ósea usando técnicas convencionales, y linfocitos si está indicado (HLA compatible definido como 5/6 o 6/6 relacionado [A, B, DR] o 8/8 molecular [A, B, C, DR] donante compatible no emparentado).
• Tanto los pacientes como el donante deben firmar consentimientos informados por escrito.
• Los pacientes deben tener un ECOG PS ≤ 2; Creatinina <2,0 mg/dl; fracción de eyección >40%; DLCO >50 % de lo previsto; Bilirrubina sérica <3 g/dl; GPT elevado o GOT> 3 x valores normales.

Criterio de exclusión:

• No cumplir con ninguno de los criterios de inclusión.
• Infección activa potencialmente mortal
• Infección manifiesta no tratada
• Hipersensibilidad a la timoglobulina u otra inmunoglobulina producida en conejo.
• Seropositividad al VIH, positividad al antígeno de la hepatitis B o C con hepatitis activa
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Contraindicación del donante (VIH seropositivo confirmado por Western Blot; antigenemia de hepatitis B; evidencia de enfermedad de la médula ósea; incapaz de donar médula ósea o sangre periférica debido a una condición médica concurrente).
• Incapacidad para cumplir con los requisitos de estudio.

PROTOCOLO DE ACONDICIONAMIENTO:

Todos los pacientes serán preparados por el protocolo NST (I.V.fludarabina 30mg/m2/día [en los días -10 a -5] y busulfán oral 4mg/kg en 4 tomas diarias divididas [en los días -6 y -5] o I.V. Busulfex a dosis de 3,2 mg/kg en los días -6 y -5, con o sin ATG I.V. según el grupo de aleatorización [en los días -4 a -1]). Programa de dosificación de ATG: se administrará una dosis acumulada de 7,5 mg/kg ATG con el siguiente programa - 0,5 mg/kg día -4, 2,0 mg/kg día -3, 2,5 mg/kg día -2, 2,5 mg/kg día -1. El tiempo de infusión de cada día será de 8 horas. La última dosis del día -1 debe administrarse dentro de las 24 horas previas a la infusión de células madre.

Antes de la NST, todos los pacientes recibirán trimetoprima/sulfametoxazol (10 mg/kg/día de trimetoprima) en los días -10 a -2, aciclovir (500 mg/m2 x 3/día) desde el día -6 hasta el día +100 y alopurinol (300 mg/día) en los días -10 a -1. Se restablecerá la administración de trimetoprima/sulfametoxazol (dos veces por semana) después de la recuperación de la neutropenia como medida preventiva contra la infección por Pneumocystis carinii. A partir del día -8, los pacientes son monitoreados semanalmente con una antigenemia pp65/CMV PCR para detectar citomegalovirus (CMV). Dos resultados positivos consecutivos de PCR o una antigenemia con más de una célula positiva para pp65 sirven como indicación para reemplazar aciclovir con ganciclovir 10 mg/kg/día hasta obtener un mínimo de dos pruebas negativas.

Los pacientes neutropénicos con fiebre con cultivo negativo reciben una combinación de gentamicina, cefazolina y piperacilina, como protocolo antibiótico de primera línea. La fiebre persistente se trata con amikacina y tazocina como protocolo de segunda línea, mientras que meropenem y vancomicina se usan como protocolo de tercera línea. En casos de fiebre persistente que no responde a la terapia con antibióticos dentro de los 5 días, se agrega anfotericina B (0,7 mg/kg/día) hasta que se resuelve la neutropenia. No se administrará profilaxis antifúngica.

Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que consiste en ciclosporina-A (CSP) de 3 mg/kg i.v. diariamente en dos dosis divididas a partir del día -4. Una vez que los pacientes sean móviles, la CSP se administrará por vía oral. La dosis de CSP se reducirá gradualmente durante el segundo o tercer mes después del trasplante, según el estado quimérico y la evidencia de GVHD y luego se detendrá gradualmente a menos que el paciente desarrolle GVHD o falla del injerto. Inmediatamente después de la aparición de signos y síntomas de GVHD, i.v. Se administrará metilprednisolona (2 mg/kg) y CSP.

A los donantes de PBSC se les inyectará por vía subcutánea factor estimulante de colonias de granulocitos (G-Neupogen, 5 mg/kg dos veces al día durante 5 días) y se recolectarán células madre de sangre periférica movilizadas los días 5 y 6.

Definiciones:

Injerto:

El primer día de infusión de PBSC se designa como "día 0". El injerto se define como ANC>0.5x10^9/L y WBC periférico> 1x1 ^ 09/L durante 3 días consecutivos y plaquetas sin soporte> 25x10 ^ 9/L.

Quimerismo:

El quimerismo se evaluará mediante análisis citogenético estándar en donante-receptor masculino/femenino. Las células masculinas residuales en la quimera femenina se detectarán mediante el método del gen de la amelogenina. En combinaciones de donante-receptor emparejados por sexo, se utilizará la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de varios números de repeticiones en tándem (VNTR) con una sensibilidad de detección del 5 % para evaluar la presencia de células residuales del huésped o del donante.

Enfermedad de injerto contra huésped (EICH):

La GVHD aguda y crónica se clasificará de acuerdo con el índice de gravedad del Registro Internacional de Trasplantes de Células Madre (ISCTR).

Rechazo del injerto:

El rechazo del injerto se define como aplasia de sangre periférica e hipoplasia medular > 21 días después del trasplante, sin evidencia de marcadores de donantes revelados por técnicas citogenéticas y moleculares.

Mortalidad relacionada con el trasplante (TRM):

La TRM se define como la mortalidad que se produce debido al procedimiento de trasplante, estando el paciente en remisión completa desde el inicio del acondicionamiento hasta el día +100.

Toxicidad relacionada con el trasplante (TRT):

Todas las toxicidades no hematológicas, incluida la disfunción multiorgánica del día 0 al +100, se consideran toxicidad relacionada con el régimen y se clasifican según los criterios de Bearman et al.

Tiempo de seguimiento: el estudio finalizará 1 año después del trasplante.