비골수파괴 동종 줄기세포 이식에서의 티모글로불린

완전히 일치하는 기증자로부터의 동종 줄기 세포 이식(SCT)은 점점 더 많은 악성 및 비악성 적응증에 대한 선택 치료법입니다. 최근까지 면역 억제 조절과 함께 골수 절제술은 악성 조혈 세포를 제거하고 이식 거부를 예방하는 데 필수적인 것으로 간주되었습니다. 동종이계 비골수파괴 줄기세포 이식(NST)의 목표는 컨디셔닝을 통해 기증자 줄기세포의 빠르고 내구성 있는 생착을 통해 숙주-이식편 내성을 유도하는 것이며, 이는 환자가 잘 견딜 수 있습니다. NST 전략의 이론적 근거는 표준 고용량 골수 절제 화학 방사선 요법의 대안으로 일치하는 공여자의 동종반응성 면역적격 세포에 의해 모든 악성 세포를 제거하기 위한 최적의 이식편대백혈병(GVL) 효과를 유도하는 것입니다. 따라서 NST 프로토콜은 주로 면역 억제를 기반으로 하므로 플루다라빈, 저용량 부설판 및 항-T-림프구 글로불린(ATG)을 포함합니다. Thymoglobuline은 관용 유도 및 거부 예방 및 치료를 위해 장기 이식에 사용되는 인간 T 세포에 특이적인 다클론 토끼 항혈청입니다. 또한 동일한 목적(예: 내성 생성 및 거부 배제) 및 GVHD 치료를 위해 SCT에서 사용되었습니다. 골수 절제 프로토콜의 데이터는 SCT 전 ATG가 III-IV급 급성 GVHD의 위험을 상당히 감소시킨다는 것을 시사합니다. 이것은 감염 위험이 증가하여 생존율이 변하지 않기 때문에 TRM 감소로 해석되지 않습니다. 광범위한 만성 GVHD는 또한 골수 절제 환경에서 ATG를 받은 환자에서 상당히 감소된 것으로 나타났습니다. 그러나 NST 프로토콜에서 ATG의 역할은 전향적 무작위 시험에서 평가되지 않았습니다. 이러한 상황에서 ATG의 상가 효과를 시사하는 예비 데이터를 고려하여 다음과 같은 임상 시험을 제안합니다.

목적: NST를 받는 환자에서 GVHD 발생률에 대한 ATG의 효과와 무 ATG의 효과를 평가합니다.

연구 매개변수:

기본 끝점 -

• 급성 GVHD 발생.
• 급성 GVHD 등급.

보조 끝점 -

• 급성 GVHD까지의 시간.
• 만성 GVHD 발생.
• 만성 GVHD 등급.
• 생착/이식 거부
• 전반적인 생존.
• 무질병 생존.
• 감염.
• 이식 관련 사망률(TRM).
• 이식 관련 독성(TRT).

치료 일정:

기증자가 완전히 일치하는 30명의 환자가 포함될 것입니다. 환자는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

• 이식 전 조절의 일환으로 토끼 항인간 T 림프구 글로불린(티모글로불린 R, SangStat)을 받을 환자.
• 이식 전 조절의 일부로 토끼 항인간 T 림프구 글로불린(티모글로불린 R, SangStat)을 투여받지 않는 환자.

무작위화:

무작위 배정은 GENZYME Israel Ltd.에서 수행합니다. 센터에서 팩스로 GENZYME Israel에 무작위 배정 양식을 보내면 회사에서 환자의 무작위 배정 상태를 팩스로 보냅니다. 무작위화는 이식 전 -10일까지 수행됩니다.

포함 기준:

• 동종 SCT를 필요로 하는 질병이 있는 18-75세의 환자.
• 환자는 가급적이면 말초 혈액 줄기 세포 또는 기존 기술을 사용하는 골수 전구 세포 및 필요한 경우 림프구를 기꺼이 기증하고 기증할 수 있는 HLA 호환 기증자가 있어야 합니다(HLA 호환 가능은 5/6 또는 6/6 일치 관련 [A, B, DR] 또는 8/8 분자 [A, B, C, DR] 일치하지 않는 기증자).
• 환자와 기증자 모두 서면 동의서에 서명해야 합니다.
• 환자는 ECOG PS ≤ 2여야 합니다. 크레아티닌 <2.0mg/dl; 방출 비율 >40%; DLCO > 예측의 50%; 혈청 빌리루빈 <3 gm/dl; 높은 GPT 또는 GOT >3 x 정상 값.

제외 기준:

• 포함 기준을 충족하지 않음
• 활동성 생명을 위협하는 감염
• 명백한 치료되지 않은 감염
• 티모글로불린 또는 다른 토끼 생산 면역글로불린에 대한 과민증.
• 활동성 간염을 동반한 HIV 혈청양성, B형 간염 또는 C형 간염 항원 양성
• 임산부 또는 수유부.
• 기증자 금기(Western Blot에 의해 확인된 HIV 혈청 양성, B형 간염 항원혈증, 골수 질환의 증거, 병발한 의학적 상태로 인해 골수 또는 말초 혈액을 기증할 수 없음).
• 연구 요구 사항을 준수할 수 없습니다.

컨디셔닝 프로토콜:

모든 환자는 NST 프로토콜(I.V. 플루다라빈 30mg/m2/일[-10~-5일] 및 경구용 부설판 4mg/kg을 4회 분할 일일 용량[-6 및 -5일] 또는 I.V. Busulfex a -6일과 -5일에 3.2mg/kg의 용량, 무작위 그룹[-4일에서 -1일]에 따라 I.V. ATG를 포함하거나 포함하지 않음). ATG 투약 일정: 7.5 mg/kg의 누적 용량 ATG는 다음 프로그램으로 제공됩니다 - 0.5 mg/kg day -4, 2.0 mg/kg day -3, 2.5 mg/kg day -2, 2.5 mg/kg day -1. 매일 주입 시간은 8시간입니다. -1일의 마지막 용량은 줄기 세포 주입 전 24시간 이내에 제공되어야 합니다.

NST 이전에 모든 환자는 -10일에서 -2일 사이에 트리메토프림/설파메톡사졸(10mg/kg/d 트리메토프림), -6일에서 +100일까지 아시클로버(500mg/m2 x 3/일) 및 알로퓨리놀을 투여받습니다. (300mg/일) -10~-1일. 트리메토프림/설파메톡사졸(주 2회) 투여는 호중구감소증에서 회복된 후 주폐포자충 감염에 대한 예방 조치로 재개됩니다. -8일째부터 환자는 사이토메갈로바이러스(CMV)를 검출하기 위해 매주 pp65 항원혈증/CMV PCR로 모니터링됩니다. 2개의 연속 양성 PCR 결과 또는 pp65에 대해 하나 이상의 세포가 양성인 하나의 항원혈증은 최소 2개의 음성 테스트가 얻어질 때까지 acyclovir를 ganciclovir 10 mg/kg/day로 대체해야 한다는 표시 역할을 합니다.

배양 음성 열이 있는 호중구 감소증 환자는 1차 항생제 프로토콜로 겐타마이신, 세파졸린 및 피페라실린의 조합을 받습니다. 열이 지속되는 경우 amikacin과 tazocin을 2차 프로토콜로 사용하고 meropenem과 vancomycin을 3차 프로토콜로 사용합니다. 5일 이내에 항생제 치료에 반응하지 않는 지속적인 발열의 경우 호중구 감소증이 해소될 때까지 amphotericin B(0.7 mg/kg/d)를 추가합니다. 항진균제 예방법은 제공되지 않습니다.

단일 약물 저용량, 단기 사이클로스포린-A(CSP) 3 mg/kg i.v.로 구성된 이식편대숙주병(GVHD) 예방 -4일째부터 매일 2회 분할 투여. 환자가 움직이면 CSP가 구두로 투여됩니다. CSP 투여량은 키메라 상태 및 GVHD의 증거에 따라 이식 후 2개월 또는 3개월 동안 점차적으로 줄인 다음 환자가 GVHD 또는 이식 실패로 발전하지 않는 한 점차적으로 중단됩니다. GVHD의 징후 및 증상이 나타나는 즉시 i.v. 메틸프레드니솔론(2 mg/kg) 및 CSP가 투여될 것이다.

PBSC 공여자는 과립구 콜로니 자극 인자(G-Neupogen, 5mg/kg 1일 2회, 5일)를 피하 주사하고 동원된 말초 혈액 줄기 세포를 5일과 6일에 수집합니다.

정의:

생착:

PBSC 주입 1일은 "0일"로 지정됩니다. 생착은 ANC>0.5x10^9/L로 정의됩니다. 연속 3일 동안 말초 WBC>1x1^09/L 및 지원되지 않는 혈소판 >25x10^9/L.

키메리즘:

키메라 현상은 남성/여성 기증자-수혜자에서 표준 세포유전학적 분석에 의해 평가될 것입니다. 암컷 키메라의 잔여 수컷 세포는 아멜로제닌 유전자 방법으로 검출될 것이다. 성 일치 기증자-수혜자 조합에서 5% 검출 민감도를 갖는 다양한 수의 직렬 반복(VNTR) 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 잔류 숙주 또는 기증자 세포의 존재를 평가합니다.

이식편대숙주병(GVHD):

급성 및 만성 GVHD는 ISCTR(International Stem Cell Transplantation Registry) 심각도 지수에 따라 등급이 매겨집니다.

이식 거부:

이식 거부는 세포 유전학 및 분자 기술에 의해 밝혀진 공여자 마커의 증거가 없는 이식 후 > 21일의 말초 혈액 무형성 및 골수 형성 부전으로 정의됩니다.

이식 관련 사망률(TRM):

TRM은 컨디셔닝 시작부터 +100일까지 환자가 완전히 관해된 상태에서 이식 절차로 인해 발생하는 사망률로 정의됩니다.

이식 관련 독성(TRT):

0일부터 +100일까지의 다기관 기능 장애를 포함한 모든 비혈액학적 독성은 요법 관련 독성으로 간주되며 Bearman 등의 기준에 따라 등급이 매겨집니다.

후속 조치 시간: 연구는 이식 후 1년에 종료됩니다.