パキスタンにおける非症候性および症候性難聴の遺伝子解析

目的: この研究の目的の 1 つは、ヒトの遺伝性難聴の変異遺伝子を遺伝的にマッピングして特定することです。 2 番目の目的は、マウス モデルを使用して聴覚系におけるこれらの遺伝子の機能を研究することです。 ヒトの遺伝性難聴は、耳の発達異常、耳機能異常、またはその両方の結果です。 多数の難聴遺伝子座の遺伝子がマッピングおよび特定されていますが、難聴を単一遺伝子の形質として分離する多くの家族がまだありますが、変異対立遺伝子は現在報告されている難聴遺伝子の1つに帰することはできません. ヒトの難聴に関連する新たな変異遺伝子をマッピングして特定するために、症候群性難聴と非症候性難聴を単一遺伝子形質として分離する大家族を引き続き確認します。

研究対象集団: この研究では、遺伝的病因の難聴の非症候性および症候性形態の両方からなる難聴を分離する近親パキスタン家族からの被験者を確認します。 パキスタン人の結婚の大部分はいとこ同士で行われるため、これは単一の家系内の複数の罹患者と同じ難聴の劣性突然変異をもたらす傾向があり、これはこの遺伝子研究の利点です. 数年前、私たちはインドでの家族の確認をやめました。 私たちは、2 歳以上のパキスタン人家族の罹患者と非罹患者の両方を確認し続けています。 成人は、この研究への参加に同意する自分自身と子供の両方にインフォームド コンセントを提供します。 性別とパキスタンのすべての人種と民族を確認します。

設計: 被験者は、パキスタンの共同研究者によってスクリーニングされ、同意されます。 同意後、被験者は、ゲノムDNA抽出に使用される血液サンプルまたは口腔スワブサンプルとともに、病歴および身体的、聴覚的評価および検査、前庭の評価および検査、および血液および尿分析検査を受けます。 確認時の発端者は、最初は無症候性難聴であると想定されます。 個人の病歴や身体状況に応じて、または難聴遺伝子が特定された後に、追加の検査が行われる場合があります。 動物モデルの機能研究から得られたデータは、難聴に付随する他の臨床的特徴も示している可能性があります。 これらの追加のテストには以下が含まれる場合があります。被験者の体と顔の写真またはビデオテープ。遺伝的難聴変異に関連する視力の問題が疑われる、または既知である場合は、眼および視力検査、遺伝的難聴変異に関連する心臓の問題が疑われるまたは既知である場合は、心電図および/または心電図検査を行います。 尿と血液の分析は、遺伝性腎炎の問題または不妊症のある個人に要求される場合があります。 例えば、家族の聴覚障害者の女性がその後、ペロー症候群、難聴（通常は初期症状）および卵巣発育不全/原発性無月経を特徴とする劣性疾患であることが判明した場合、次の確定診断のために追加の評価が行われます。ペロー症候群。 このような評価には、骨盤の超音波スキャンと、血清エストロゲンおよびゴナドトロピンの測定が含まれます。 同様に、これらの家族の一部では、ペロー症候群を隔離している家族における男性不妊の可能性が未解決の問題のままであるため、聴覚障害のある男性に生殖能力について尋ねられる場合があります. 遺伝子分析では、遺伝性難聴を分離する家族の罹患者と非罹患者の血液サンプルまたは頬スワブから抽出されたゲノム DNA を、既知の難聴遺伝子座との連鎖について多型マーカー (STR または SNP) を使用して遺伝的にスクリーニングします。 子供（> 2歳）、青年および成人の被験者の聴覚表現型は、聴覚検査の成績に基づいて割り当てられます。 難聴が既知の難聴遺伝子座に関連していないことが判明している家族のゲノム DNA は、ゲノム全体のスクリーニングで使用され、ヒトゲノム全体に分布する約 950,000 の SNP マーカーを使用して、新しい難聴遺伝子座を特定します。 あるいは、難聴に遺伝的に関連するマーカーの染色体領域にのみ位置する潜在的な病原性バリアントに焦点を当てた、罹患者および非罹患者の DNA サンプルに対して、全エクソーム配列決定 (WES) または全ゲノム配列決定 (WGS) を行います。 その後、新しい難聴遺伝子が位置的に特定され、それらの機能が研究されます。

結果の測定: 難聴に関連する新規の難聴遺伝子座と遺伝子が特定され、ヒトの音伝達に必要なメカニズムに関する新しい洞察が得られます。 この研究から得られたデータは、早期診断のための市販の検査の基礎となる可能性が高く、危険にさらされているカップルのためのタイムリーな遺伝カウンセリング、および聴力を維持し、難聴を予防するための戦略の開発に役立つ可能性があります....