Генетический анализ несиндромальной и синдромальной глухоты в Пакистане

Цель: Одной из целей этого исследования является генетическое картирование и идентификация мутировавших генов, ответственных за наследственную потерю слуха у человека. Вторая цель состоит в том, чтобы изучить функцию этих генов в слуховой системе с использованием моделей мышей. Наследственное нарушение слуха человека является результатом аномального развития уха, аномальной функции уха или того и другого. Хотя гены многочисленных локусов глухоты были картированы и идентифицированы, все еще существует много семей, выделяющих глухоту как моногенный признак, но мутантный аллель не может быть приписан ни одному из зарегистрированных в настоящее время генов глухоты. Чтобы картировать и идентифицировать новые мутировавшие гены, связанные с потерей слуха у людей, мы продолжим выявлять большие семьи, разделяющие синдромальную и несиндромальную глухоту как моногенный признак.

Исследуемая популяция: В этом исследовании будут выявлены субъекты из кровнородственных пакистанских семей, разделяющие тугоухость, состоящую как из несиндромальных, так и из синдромальных форм глухоты генетической этиологии. Поскольку большинство пакистанских браков заключается между двоюродными братьями и сестрами, это, как правило, объединяет одни и те же рецессивные мутации потери слуха у нескольких больных людей в пределах одной семейной линии, что является преимуществом для этого генетического исследования. Несколько лет назад мы перестали констатировать семьи в Индии. Мы продолжаем выявлять пострадавших и здоровых пакистанских членов семьи в возрасте от 2 лет и старше. Взрослые дают информированное согласие как для себя, так и для своих детей, которые соглашаются участвовать в этом исследовании. Мы установим оба пола, а также все пакистанские расы и этнические группы.

Дизайн: Субъекты будут проверены и одобрены нашим сотрудничающим младшим следователем в Пакистане. После согласия субъекты будут проходить анамнез и физическую, аудиологическую оценку и тестирование, вестибулярную оценку и тестирование, а также анализы крови и мочи, а также образец крови или образец буккального мазка, который будет использоваться для выделения геномной ДНК. Первоначально предполагается, что пробанды во время установления имеют форму несиндромальной глухоты. Дополнительные тесты могут быть выполнены в зависимости от истории или физического состояния человека или после выявления гена глухоты. Данные функциональных исследований на животных моделях могут также указывать на другие сопутствующие клинические признаки наряду с потерей слуха. Эти дополнительные тесты могут включать: фотографии или видеозаписи тела и лица испытуемого; осмотры глаз и зрения для лиц с подозрением или известными проблемами со зрением, связанными с их генетическими мутациями потери слуха, и ЭКГ и/или эхокардиограммы для лиц с подозрением или известными проблемами с сердцем, связанными с их генетическими мутациями потери слуха. Людям с генетическими почечными проблемами или бесплодием могут быть запрошены анализы мочи и крови. Например, если впоследствии у глухой женщины в семье обнаруживается синдром Перро, рецессивное расстройство, характеризующееся потерей слуха (обычно начальным проявлением) и дисгенезией яичников/первичной аменореей, для окончательного диагноза следует провести дополнительные обследования. Синдром Перро. Такая оценка будет включать ультразвуковое сканирование органов малого таза и измерение сывороточного эстрогена и гонадотропинов. Точно так же в некоторых из этих семей мужчин с нарушениями слуха могут спросить об их фертильности, поскольку возможность мужского бесплодия в семьях с сегрегацией синдрома Перро остается открытым вопросом. Для генетического анализа геномная ДНК, выделенная из образца крови или буккального мазка больных и здоровых членов семей с наследственной потерей слуха, будет подвергнута генетическому скринингу с использованием полиморфных маркеров (STR или SNP) на предмет связи с известными локусами глухоты. Фенотип слуха детей (старше 2 лет), подростков и взрослых будет определяться на основе результатов аудиологического обследования. Геномная ДНК из семей, в которых обнаружено, что глухота не связана с известными локусами глухоты, затем будет использоваться в полногеномных скринингах с примерно 950 000 SNP-маркеров, распределенных по всему геному человека, для выявления новых локусов глухоты. В качестве альтернативы образцы ДНК больных и здоровых людей будут подвергнуты секвенированию полного экзома (WES) или секвенированию всего генома (WGS) с акцентом на потенциально патогенные варианты, расположенные только в хромосомных областях маркеров, генетически связанных с глухотой. Впоследствии будут позиционно идентифицированы новые гены глухоты и изучены их функции.

Показатели результатов: Будут идентифицированы новые локусы и гены глухоты, связанные с потерей слуха, что позволит по-новому взглянуть на механизмы, необходимые для передачи звука у людей. Данные этого исследования, вероятно, послужат основой для коммерчески доступных тестов для ранней диагностики и своевременного генетического консультирования пар из группы риска, а также для разработки стратегий сохранения слуха и предотвращения потери слуха.