Análisis genéticos de la sordera no sindrómica y sindrómica en Pakistán

Objetivo: Uno de los objetivos de este estudio es mapear genéticamente e identificar genes mutados para la pérdida auditiva hereditaria humana. Un segundo objetivo es estudiar la función de estos genes en el sistema auditivo utilizando modelos de ratón. La deficiencia auditiva hereditaria humana es el resultado de un desarrollo anormal del oído, una función anormal del oído o ambos. Aunque se han mapeado e identificado los genes de numerosos loci de la sordera, todavía hay muchas familias que segregan la sordera como un rasgo monogénico, pero no se puede atribuir un alelo mutante a uno de los genes de la sordera informados actualmente. Con el fin de mapear e identificar nuevos genes mutados asociados con la pérdida auditiva en humanos, continuaremos determinando grandes familias que segregan sordera sindrómica y no sindrómica como un rasgo monogénico.

Población de estudio: Este estudio determinará sujetos de familias consanguíneas pakistaníes que segregan pérdida auditiva que consiste en formas de sordera no sindrómica y sindrómica de etiología genética. Dado que la mayoría de los matrimonios pakistaníes son entre primos hermanos, esto tiende a reunir las mismas mutaciones recesivas para la pérdida auditiva con múltiples individuos afectados dentro de líneas familiares únicas, lo cual es una ventaja para este estudio genético. Hace unos años dejamos de averiguar familias en la India. Continuamos determinando a los familiares pakistaníes afectados y no afectados de 2 años en adelante. Los adultos brindan su consentimiento informado tanto para ellos como para sus hijos que aceptan participar en este estudio. Determinaremos ambos géneros y todas las razas y etnias paquistaníes.

Diseño: Los sujetos serán examinados y autorizados por nuestro investigador asociado colaborador en Pakistán. Después de dar su consentimiento, los sujetos se someterán a una historia y física, evaluación y pruebas audiológicas, evaluación y pruebas vestibulares y pruebas de análisis de sangre y orina, junto con una muestra de sangre o una muestra de hisopado bucal que se utilizará para la extracción de ADN genómico. Inicialmente se supone que los probandos en el momento de la evaluación tienen una forma de sordera no sindrómica. Se pueden realizar pruebas adicionales según el historial o el examen físico del individuo o después de que se identifique el gen de la sordera. Los datos de estudios funcionales en modelos animales también pueden indicar otras características clínicas concomitantes junto con la pérdida de audición. Estas pruebas adicionales pueden incluir: fotografías o cintas de video del cuerpo y la cara de un sujeto; exámenes de la vista y de los ojos para las personas con problemas de la vista conocidos o sospechados relacionados con sus mutaciones genéticas de pérdida auditiva, y electrocardiogramas y/o ecocardiogramas para las personas con problemas cardíacos conocidos o sospechados relacionados con sus mutaciones genéticas de pérdida auditiva. Se pueden solicitar análisis de orina y sangre para aquellas personas con problemas genéticos nefríticos o infertilidad. Por ejemplo, cuando se descubre posteriormente que una persona sorda de una familia tiene síndrome de Perrault, un trastorno recesivo caracterizado por pérdida de audición (generalmente la manifestación inicial) y disgenesia ovárica/amenorrea primaria, se realizarán evaluaciones adicionales para un diagnóstico definitivo de Síndrome de Perrault. Tal evaluación incluiría una ecografía pélvica y mediciones de estrógeno y gonadotropinas séricas. De manera similar, en algunas de estas familias, se puede preguntar a los varones con discapacidad auditiva sobre su fertilidad, ya que la posibilidad de infertilidad masculina en familias que segregan el síndrome de Perrault sigue siendo una pregunta abierta. Para los análisis genéticos, el ADN genómico extraído de una muestra de sangre o un hisopo bucal de miembros afectados y no afectados de familias que segregan pérdida auditiva hereditaria se examinará genéticamente con marcadores polimórficos (STR o SNP) para vincularlo con los loci de sordera conocidos. El fenotipo auditivo de los sujetos niños (>2 años), adolescentes y adultos se asignará sobre la base del rendimiento de los exámenes audiológicos. El ADN genómico de las familias en las que se descubre que la sordera está desvinculada de los loci de sordera conocidos se utilizará luego en pantallas amplias del genoma con aproximadamente 950 000 marcadores SNP distribuidos en todo el genoma humano para identificar nuevos loci de sordera. Alternativamente, las muestras de ADN de individuos afectados y no afectados se someterán a secuenciación del exoma completo (WES) o secuenciación del genoma completo (WGS) con un enfoque en variantes potencialmente patógenas ubicadas solo en regiones cromosómicas de marcadores genéticamente vinculados a la sordera. Posteriormente, se identificarán posicionalmente nuevos genes de la sordera y se estudiarán sus funciones.

Medidas de resultado: Se identificarán nuevos locus de sordera y genes asociados con la pérdida auditiva y proporcionarán nuevos conocimientos sobre los mecanismos necesarios para la transducción del sonido en humanos. Es probable que los datos de este estudio sean la base de las pruebas disponibles comercialmente para el diagnóstico temprano y el asesoramiento genético oportuno para las parejas en riesgo, así como para el desarrollo de estrategias para preservar la audición y prevenir la pérdida auditiva.