Genetiske analyser af ikke-syndromisk og syndromisk døvhed i Pakistan

Formål: Et formål med denne undersøgelse er genetisk at kortlægge og identificere muterede gener for humant arveligt høretab. Et andet formål er at studere funktionen af ​​disse gener i det auditive system ved hjælp af musemodeller. Menneskelig arvelig hørenedsættelse er resultatet af unormal øreudvikling, unormal ørefunktion eller begge dele. Selvom generne for adskillige døvhedsloci er blevet kortlagt og identificeret, er der stadig mange familier, der adskiller døvhed som en monogen egenskab, men en mutant allel kan ikke tilskrives et af de aktuelt rapporterede døvhedsgener. For at kortlægge og identificere nye muterede gener forbundet med høretab hos mennesker, vil vi fortsætte med at konstatere store familier, der adskiller syndromisk og ikke-syndromisk døvhed som et monogent træk.

Undersøgelsespopulation: Denne undersøgelse vil fastslå forsøgspersoner fra pakistanske familier, der adskiller høretab, bestående af både ikke-syndromiske og syndromiske former for døvhed af genetisk ætiologi. Da et flertal af pakistanske ægteskaber er mellem førstefætre, har dette en tendens til at samle de samme recessive mutationer for høretab med flere berørte individer inden for enkeltfamilielinjer, hvilket er en fordel for denne genetiske undersøgelse. For et par år siden holdt vi op med at konstatere familier i Indien. Vi fortsætter med at konstatere både berørte og upåvirkede pakistanske familiemedlemmer fra alderen 2 år og opefter. Voksne giver informeret samtykke både til dem selv og deres børn, der accepterer at deltage i denne undersøgelse. Vi vil fastslå begge køn og alle pakistanske racer og etniciteter.

Design: Emner vil blive screenet og givet samtykke fra vores samarbejdende Associate Investigator i Pakistan. Efter samtykke vil forsøgspersonerne gennemgå en historie og fysisk, audiologisk vurdering og testning, vestibulær vurdering og testning, og blod- og urinanalysetest, sammen med en blodprøve eller bukkal podningsprøve, der vil blive brugt til genomisk DNA-ekstraktion. Probands på tidspunktet for konstateringen antages i første omgang at have en form for ikke-syndromisk døvhed. Yderligere tests kan udføres afhængigt af individets historie eller fysiske eller efter at døvhedsgenet er identificeret. Data fra funktionelle undersøgelser i dyremodeller kan også pege på andre samtidige kliniske træk sammen med høretab. Disse yderligere tests kan omfatte: fotografier eller videobånd af et forsøgspersons krop og ansigt; øjen- og synsundersøgelser for personer med formodede eller kendte synsproblemer relateret til deres genetiske høretabsmutationer og EKG'er og/eller ekkokardiogrammer for dem med mistænkte eller kendte hjerteproblemer relateret til deres genetiske høretabsmutationer. Urin- og blodanalyser kan anmodes om for de personer med genetiske nefritiske problemer eller infertilitet. For eksempel, når en døv kvinde i en familie efterfølgende opdages at have Perraults syndrom, en recessiv lidelse karakteriseret ved høretab (sædvanligvis den første manifestation) og ovariedysgenese/primær amenoré, vil der derefter blive foretaget yderligere evalueringer for en endelig diagnose af Perrault syndrom. En sådan evaluering vil omfatte en bækken-ultralydsscanning og målinger af serumøstrogen og gonadotropiner. Tilsvarende kan hørehæmmede mænd i nogle af disse familier blive spurgt om deres fertilitet, da muligheden for mandlig infertilitet i familier, der adskiller Perraults syndrom, forbliver et åbent spørgsmål. Til genetiske analyser vil genomisk DNA ekstraheret fra en blodprøve eller en bukkal podning fra berørte og upåvirkede familiemedlemmer, der adskiller arveligt høretab, blive genetisk screenet med polymorfe markører (STR'er eller SNP'er) for kobling til de kendte døvhedsloci. Hørefænotypen for børn (>2 år), unge og voksne forsøgspersoner vil blive tildelt på basis af præstationer fra audiologiske undersøgelser. Genomisk DNA fra familier, hvor døvhed viser sig at være ulinket til de kendte døvhedsloci, vil derefter blive brugt i genom-brede skærme med cirka 950.000 SNP-markører fordelt over hele det menneskelige genom for at identificere nye døvhedsloci. Alternativt vil DNA-prøver fra berørte og upåvirkede individer gennemgå hel exome-sekventering (WES) eller helgenom-sekventering (WGS) med fokus på potentielt patogene varianter kun lokaliseret i kromosomale områder af markører, der er genetisk forbundet med døvhed. Efterfølgende vil nye døvhedsgener blive positionelt identificeret og deres funktioner studeret.

Resultatmål: Nye døvhedsloci og gener forbundet med høretab vil blive identificeret og vil give ny indsigt i mekanismer, der er nødvendige for lydtransduktion hos mennesker. Data fra denne undersøgelse vil sandsynligvis være grundlaget for kommercielt tilgængelige tests til tidlig diagnose og rettidig genetisk rådgivning til risikopar samt udvikling af strategier til at bevare hørelsen og forebygge høretab....