Genetische Analysen von nicht-syndromaler und syndromaler Taubheit in Pakistan

Ziel: Ein Ziel dieser Studie ist die genetische Kartierung und Identifizierung mutierter Gene für erblichen Hörverlust beim Menschen. Ein zweites Ziel ist es, die Funktion dieser Gene im Hörsystem anhand von Mausmodellen zu untersuchen. Die erbliche Schwerhörigkeit des Menschen ist das Ergebnis einer abnormalen Ohrentwicklung, einer abnormalen Ohrfunktion oder beidem. Obwohl die Gene für zahlreiche Taubheitsorte kartiert und identifiziert wurden, gibt es immer noch viele Familien, die Taubheit als monogenes Merkmal abgrenzen, aber ein mutiertes Allel kann keinem der derzeit beschriebenen Taubheitsgene zugeschrieben werden . Um neue mutierte Gene im Zusammenhang mit Hörverlust beim Menschen zu kartieren und zu identifizieren, werden wir weiterhin große Familien ermitteln, die syndromale und nicht-syndromale Taubheit als monogenes Merkmal trennen.

Studienpopulation: Diese Studie wird Probanden aus konsanguinen pakistanischen Familien ermitteln, die den Hörverlust, bestehend aus nicht-syndromalen und syndromalen Formen der Taubheit genetischer Ätiologie, trennen. Da eine Mehrheit der pakistanischen Ehen zwischen Cousins ​​ersten Grades geschlossen werden, bringt dies tendenziell dieselben rezessiven Mutationen für Hörverlust mit mehreren betroffenen Personen innerhalb einzelner Familienlinien zusammen, was ein Vorteil für diese genetische Studie ist. Vor einigen Jahren haben wir aufgehört, Familien in Indien zu ermitteln. Wir ermitteln weiterhin sowohl betroffene als auch nicht betroffene pakistanische Familienmitglieder ab einem Alter von 2 Jahren. Erwachsene geben sowohl für sich selbst als auch für ihre Kinder, die der Teilnahme an dieser Studie zustimmen, eine Einverständniserklärung ab. Wir werden beide Geschlechter und alle pakistanischen Rassen und Ethnien ermitteln.

Design: Die Probanden werden von unserem zusammenarbeitenden Associate Investigator in Pakistan überprüft und genehmigt. Nach der Zustimmung werden die Probanden einer Anamnese und einer körperlichen, audiologischen Untersuchung und Untersuchung, einer vestibulären Untersuchung und Untersuchung sowie Blut- und Urinanalysetests unterzogen, zusammen mit einer Blutprobe oder einer Wangenabstrichprobe, die für die genomische DNA-Extraktion verwendet wird. Bei den Probanden wird zum Zeitpunkt der Erhebung zunächst von einer Form der nicht-syndromalen Schwerhörigkeit ausgegangen. Zusätzliche Tests können abhängig von der Vorgeschichte oder dem körperlichen Zustand der Person oder nachdem das Taubheitsgen identifiziert wurde, durchgeführt werden. Daten aus funktionellen Studien in Tiermodellen können neben dem Hörverlust auch auf andere klinische Begleiterscheinungen hinweisen. Diese zusätzlichen Tests können umfassen: Fotografien oder Videobänder des Körpers und des Gesichts einer Testperson; Augen- und Sehuntersuchungen für Personen mit vermuteten oder bekannten Sehproblemen im Zusammenhang mit ihren genetischen Hörverlust-Mutationen und EKGs und/oder Echokardiogramme für Personen mit vermuteten oder bekannten Herzproblemen im Zusammenhang mit ihren genetischen Hörverlust-Mutationen. Urin- und Blutanalysen können für Personen mit genetischen nephritischen Problemen oder Unfruchtbarkeit angefordert werden. Wenn beispielsweise bei einer gehörlosen weiblichen Person in einer Familie später das Perrault-Syndrom entdeckt wird, eine rezessive Störung, die durch Hörverlust (normalerweise die Erstmanifestation) und ovarielle Dysgenesie/primäre Amenorrhoe gekennzeichnet ist, würden zusätzliche Untersuchungen für eine endgültige Diagnose durchgeführt Perrault-Syndrom. Eine solche Bewertung würde eine Ultraschalluntersuchung des Beckens und Messungen von Östrogen und Gonadotropinen im Serum umfassen. In ähnlicher Weise können in einigen dieser Familien hörgeschädigte Männer zu ihrer Fruchtbarkeit befragt werden, da die Möglichkeit einer männlichen Unfruchtbarkeit in Familien, die das Perrault-Syndrom trennen, eine offene Frage bleibt. Für genetische Analysen wird genomische DNA, die aus einer Blutprobe oder einem Wangenabstrich von betroffenen und nicht betroffenen Familienmitgliedern mit erblicher Schwerhörigkeit extrahiert wurde, genetisch mit polymorphen Markern (STRs oder SNPs) auf die Verknüpfung mit den bekannten Taubheitsloci untersucht. Der Hörphänotyp von Kindern (>2 Jahre alt), Jugendlichen und Erwachsenen wird anhand der Leistung aus audiologischen Untersuchungen zugeordnet. Genomische DNA aus Familien, in denen festgestellt wurde, dass Taubheit nicht mit den bekannten Taubheits-Loci verbunden ist, wird dann in genomweiten Screenings mit etwa 950.000 SNP-Markern, die über das gesamte menschliche Genom verteilt sind, verwendet, um neue Taubheits-Loci zu identifizieren. Alternativ werden DNA-Proben von betroffenen und nicht betroffenen Personen einer vollständigen Exomsequenzierung (WES) oder einer vollständigen Genomsequenzierung (WGS) unterzogen, wobei der Schwerpunkt auf potenziell pathogenen Varianten liegt, die sich nur in chromosomalen Regionen von Markern befinden, die genetisch mit Taubheit verbunden sind. Anschließend werden neue Taubheitsgene positionsspezifisch identifiziert und ihre Funktionen untersucht.

Ergebnismessungen: Neue Loci und Gene für Taubheit, die mit Hörverlust in Verbindung stehen, werden identifiziert und neue Einblicke in Mechanismen liefern, die für die Schallübertragung beim Menschen erforderlich sind. Die Daten aus dieser Studie werden wahrscheinlich die Grundlage für kommerziell erhältliche Tests zur Früherkennung und rechtzeitigen genetischen Beratung für gefährdete Paare sowie für die Entwicklung von Strategien zum Erhalt des Gehörs und zur Vorbeugung von Hörverlust sein....