Genetiske analyser av ikke-syndromisk og syndromisk døvhet i Pakistan

Mål: Et mål med denne studien er å genetisk kartlegge og identifisere muterte gener for menneskelig arvelig hørselstap. Et annet mål er å studere funksjonen til disse genene i det auditive systemet ved hjelp av musemodeller. Menneskelig arvelig hørselshemming er et resultat av unormal øreutvikling, unormal ørefunksjon eller begge deler. Selv om genene for mange døvhetsloki er kartlagt og identifisert, er det fortsatt mange familier som skiller døvhet som en monogen egenskap, men en mutant allel kan ikke tilskrives et av de for øyeblikket rapporterte døvhetsgenene. For å kartlegge og identifisere nye muterte gener assosiert med hørselstap hos mennesker, vil vi fortsette å fastslå store familier som skiller syndromisk og ikke-syndromisk døvhet som en monogen egenskap.

Studiepopulasjon: Denne studien vil fastslå forsøkspersoner fra pakistanske familier med slektning av hørselstap som består av både ikke-syndromiske og syndromiske former for døvhet av genetisk etiologi. Siden et flertall av pakistanske ekteskap er mellom søskenbarn, har dette en tendens til å samle de samme recessive mutasjonene for hørselstap med flere berørte individer innenfor enkeltfamilielinjer, noe som er en fordel for denne genetiske studien. For noen år siden sluttet vi å finne familier i India. Vi fortsetter å fastslå både berørte og upåvirkede pakistanske familiemedlemmer fra 2 år og oppover. Voksne gir informert samtykke både for seg selv og sine barn som godtar å delta i denne studien. Vi vil fastslå begge kjønn og alle pakistanske raser og etnisiteter.

Design: Emner vil bli screenet og samtykket av vår samarbeidende assisterende etterforsker i Pakistan. Etter samtykke vil forsøkspersonene gjennomgå en historie og fysisk, audiologisk vurdering og testing, vestibulær vurdering og testing, og blod- og urinanalysetester, sammen med en blodprøve eller bukkal vattpinneprøve som skal brukes til genomisk DNA-ekstraksjon. Probander på tidspunktet for konstateringen antas i utgangspunktet å ha en form for ikke-syndromisk døvhet. Ytterligere tester kan utføres avhengig av personens historie eller fysiske eller etter at døvhetsgenet er identifisert. Data fra funksjonelle studier i dyremodeller kan også peke på andre samtidige kliniske trekk sammen med hørselstap. Disse tilleggstestene kan omfatte: fotografier eller videobånd av et forsøkspersons kropp og ansikt; øye- og synsundersøkelser for de med mistenkte eller kjente synsproblemer relatert til deres genetiske hørselstapsmutasjoner, og EKG og/eller ekkokardiogrammer for de med mistenkte eller kjente hjerteproblemer relatert til deres genetiske hørselstapsmutasjoner. Urin- og blodanalyser kan bli forespurt for de individene med genetiske nefritiske problemer eller infertilitet. For eksempel, når en døv kvinne i en familie senere oppdages å ha Perraults syndrom, en recessiv lidelse preget av hørselstap (vanligvis den første manifestasjonen) og ovariedysgenese/primær amenoré, vil ytterligere evalueringer bli utført for en definitiv diagnose av Perrault syndrom. En slik evaluering vil inkludere en ultralydskanning av bekkenet og målinger av serumøstrogen og gonadotropiner. Tilsvarende, i noen av disse familiene, kan hørselshemmede menn bli spurt om deres fruktbarhet siden muligheten for mannlig infertilitet i familier som segregerer Perrault syndrom fortsatt er et åpent spørsmål. For genetiske analyser vil genomisk DNA ekstrahert fra en blodprøve eller en bukkal vattpinne fra berørte og upåvirkede medlemmer av familier som segregerer arvelig hørselstap, bli genetisk screenet med polymorfe markører (STR eller SNP) for kobling til de kjente døvhetsstedene. Hørselsfenotypen til barn (>2 år), ungdom og voksne vil bli tildelt på grunnlag av ytelse fra audiologiske undersøkelser. Genomisk DNA fra familier der døvhet er funnet å være ukoblet til de kjente døvhetslociene vil deretter bli brukt i genom-brede skjermer med omtrent 950 000 SNP-markører fordelt over hele det menneskelige genomet for å identifisere nye døvhetsloci. Alternativt vil DNA-prøver fra berørte og upåvirkede individer gjennomgå hel eksomsekvensering (WES) eller helgenomsekvensering (WGS) med fokus på potensielt patogene varianter lokalisert kun i kromosomale områder av markører som er genetisk knyttet til døvhet. Deretter vil nye døvhetsgener bli posisjonelt identifisert og deres funksjoner studert.

Resultatmål: Nye døvhetsloki og gener assosiert med hørselstap vil bli identifisert og vil gi ny innsikt i mekanismer som kreves for lydtransduksjon hos mennesker. Data fra denne studien vil sannsynligvis være grunnlaget for kommersielt tilgjengelige tester for tidlig diagnose og rettidig genetisk rådgivning for risikopar, samt utvikling av strategier for å bevare hørselen og forhindre hørselstap.