Analyses génétiques de la surdité non syndromique et syndromique au Pakistan

Objectif : L'un des objectifs de cette étude est de cartographier génétiquement et d'identifier les gènes mutés pour la perte auditive héréditaire humaine. Un deuxième objectif est d'étudier la fonction de ces gènes dans le système auditif à l'aide de modèles murins. La déficience auditive héréditaire humaine est le résultat d'un développement anormal de l'oreille, d'un fonctionnement anormal de l'oreille ou des deux. Bien que les gènes de nombreux locus de surdité aient été cartographiés et identifiés, il existe encore de nombreuses familles séparant la surdité comme un trait monogénique, mais un allèle mutant ne peut pas être attribué à l'un des gènes de surdité actuellement signalés. Afin de cartographier et d'identifier de nouveaux gènes mutés associés à la perte auditive chez l'homme, nous continuerons à déterminer les grandes familles séparant la surdité syndromique et non syndromique comme un trait monogénique.

Population d'étude : Cette étude déterminera des sujets issus de familles pakistanaises consanguines séparant la perte auditive consistant à la fois en des formes non syndromiques et syndromiques de surdité d'étiologie génétique. Comme la majorité des mariages pakistanais sont entre cousins ​​germains, cela a tendance à réunir les mêmes mutations récessives pour la perte auditive avec plusieurs individus affectés au sein d'une même lignée familiale, ce qui est un avantage pour cette étude génétique. Il y a quelques années, nous avons cessé de rechercher des familles en Inde. Nous continuons à vérifier les membres de la famille pakistanais affectés et non affectés à partir de l'âge de 2 ans. Les adultes donnent leur consentement éclairé à la fois pour eux-mêmes et pour leurs enfants qui acceptent de participer à cette étude. Nous vérifierons les deux sexes et toutes les races et ethnies pakistanaises.

Conception : les sujets seront sélectionnés et acceptés par notre chercheur associé collaborateur au Pakistan. Après avoir consenti, les sujets subiront une histoire et une évaluation et des tests physiques, audiologiques, une évaluation et des tests vestibulaires, des tests d'analyse de sang et d'urine, ainsi qu'un échantillon de sang ou un échantillon d'écouvillon buccal qui sera utilisé pour l'extraction d'ADN génomique. Les proposants au moment de la vérification sont initialement supposés avoir une forme de surdité non syndromique. Des tests supplémentaires peuvent être effectués en fonction des antécédents ou de l'état physique de l'individu ou après l'identification du gène de la surdité. Les données d'études fonctionnelles sur des modèles animaux peuvent également indiquer d'autres caractéristiques cliniques concomitantes à la perte auditive. Ces tests supplémentaires peuvent inclure : des photographies ou des bandes vidéo du corps et du visage d'un sujet ; examens des yeux et de la vue pour les personnes ayant des problèmes de vue suspects ou connus liés à leurs mutations génétiques de perte auditive, et électrocardiogrammes et/ou échocardiogrammes pour ceux ayant des problèmes cardiaques suspectés ou connus liés à leurs mutations génétiques de perte auditive. Des analyses d'urine et de sang peuvent être demandées pour les personnes ayant des problèmes de néphrite génétique ou d'infertilité. Par exemple, lorsqu'on découvre par la suite qu'une personne sourde d'une famille est atteinte du syndrome de Perrault, un trouble récessif caractérisé par une perte auditive (généralement la manifestation initiale) et une dysgénésie ovarienne/aménorrhée primaire, des évaluations supplémentaires seraient alors effectuées pour un diagnostic définitif de Syndrome de Perrault. Une telle évaluation comprendrait une échographie pelvienne et des mesures des œstrogènes et des gonadotrophines sériques. De même, dans certaines de ces familles, les hommes malentendants peuvent être interrogés sur leur fertilité puisque la possibilité d'infertilité masculine dans les familles séparant le syndrome de Perrault reste une question ouverte. Pour les analyses génétiques, l'ADN génomique extrait d'un échantillon de sang ou d'un écouvillon buccal de membres affectés et non affectés de familles ségrégeant une surdité héréditaire sera génétiquement criblé avec des marqueurs polymorphes (STR ou SNP) pour le lien avec les locus de surdité connus. Le phénotype auditif des enfants (>2 ans), des sujets adolescents et adultes sera attribué sur la base des performances des examens audiologiques. L'ADN génomique de familles où la surdité n'est pas liée aux locus de surdité connus sera ensuite utilisé dans des criblages à l'échelle du génome avec environ 950 000 marqueurs SNP répartis sur l'ensemble du génome humain pour identifier de nouveaux locus de surdité. Alternativement, des échantillons d'ADN provenant d'individus affectés et non affectés subiront un séquençage de l'exome entier (WES) ou un séquençage du génome entier (WGS) en mettant l'accent sur les variants potentiellement pathogènes situés uniquement dans les régions chromosomiques des marqueurs génétiquement liés à la surdité. Par la suite, de nouveaux gènes de surdité seront identifiés en position et leurs fonctions étudiées.

Mesures des résultats : De nouveaux locus de surdité et de nouveaux gènes associés à la perte auditive seront identifiés et fourniront de nouvelles informations sur les mécanismes nécessaires à la transduction du son chez l'homme. Les données de cette étude sont susceptibles d'être la base de tests disponibles dans le commerce pour un diagnostic précoce et un conseil génétique rapide pour les couples à risque ainsi que le développement de stratégies pour préserver l'audition et prévenir la perte auditive....