糖尿病性黄斑浮腫に対する球周囲トリアムシノロンアセトニドのパイロット研究 (Peribulbar)

糖尿病性網膜症は、米国における視覚障害の主な原因となっています。 糖尿病性黄斑浮腫（DME）は、中心視力の喪失を引き起こす糖尿病性網膜症の症状です。 ウィスコンシン州糖尿病性網膜症疫学調査（WESDR）のデータによると、糖尿病になってから15年後の糖尿病性黄斑浮腫の有病率は、1型糖尿病（DM）患者で約20％、2型糖尿病（DM）患者で25％であると推定されています。インスリンを服用している患者では14％、インスリンを服用していない2型DM患者では14％だった。

糖尿病性黄斑浮腫は、網膜毛細血管から血管外空間へのリポタンパク質などの高分子の異常な漏出と、それに続く血管外空間への水の膠質流入によって生じる。 網膜色素上皮の異常も、糖尿病性黄斑浮腫を引き起こすか、その一因となる可能性があります。 これらの異常により、絨毛毛細管から網膜に入る体液の増加が可能になったり、網膜から絨毛毛細管への体液の正常な流出が減少したりする可能性があります。 網膜毛細血管および網膜色素上皮レベルでの血液網膜関門の破壊のメカニズムは、オクルディンなどの密着結合タンパク質の変化によるものである可能性があります。

網膜毛細血管透過性の増加とその後の網膜浮腫は、45 kD の糖タンパク質である血管内皮増殖因子 (VEGF) によって部分的に媒介される血液網膜関門の破壊の結果である可能性があります。 Aielloらは、VEGFが血管透過性を高めることができることを生体内モデルで実証した。 15 匹のアルビノ Sprague-Dawley ラットの 15 の目に VEGF を硝子体内注射しました。 網膜血管透過性に対するＶＥＧＦの硝子体内投与の効果を硝子体蛍光光度法により評価した。 VEGF の硝子体内注射を受けた 15 眼すべてで、統計的に有意な硝子体フルオレセイン漏出の増加が記録されました。 対照的に、ビヒクルのみを注射された対照の眼では、統計的に有意な硝子体フルオレセイン漏出の増加は示されなかった。 VEGFを注射した眼における硝子体フルオレセイン漏出は、対照レベルの最大227%に達しました。

Antonettiらは、VEGFがオクルディンや閉塞小帯1などの密着結合タンパク質のリン酸化を増加させることによって血管透過性を調節している可能性があることを実証した。Sprague-DawleyラットにVEGFを硝子体内注射し、密着結合タンパク質の変化をウェスタンブロット分析によって観察した。 アルカリホスファターゼによる処理により、これらの変化はタイトジャンクションタンパク質のリン酸化の変化によって引き起こされることが明らかになりました。 このモデルは、眼における VEGF 媒介血管透過性の潜在的なメカニズムを分子レベルで提供します。 同様に、腹水などのヒトの非眼疾患状態では、VEGF は強力な血管透過性因子 (VPF) として特徴付けられています。

正常な人間の網膜には VEGF がほとんどまたはまったく含まれていません。ただし、低酸素は VEGF 産生の上方制御を引き起こします。 Vinoresらは、VEGFの免疫組織化学的染色を用いて、糖尿病性網膜症を患うヒトの眼の網膜ニューロンおよび網膜色素上皮でVEGF染色の増加が見られることを実証した。

上記の議論が示唆するように、VEGF の効果の減弱は、糖尿病性網膜症に関連する黄斑浮腫の治療の理論的根拠を提供します。 抗炎症特性を持つ物質の一種であるコルチコステロイドは、VEGF 遺伝子の発現を阻害することが実証されています。 Nauckらによる研究では、ヒト大動脈血管平滑筋細胞の培養物中で血小板由来成長因子（PDGF）によって誘導されるVEGF遺伝子の発現が、コルチコステロイドによって用量依存的に消失した。 Nauckらによる別の研究では、コルチコステロイドが炎症促進性メディエーターであるPDGFと血小板活性化因子（PAF）によるVEGFの誘導を時間と用量に依存して無効にすることが実証された。 この研究は、ヒト肺線維芽細胞および肺血管平滑筋細胞の初代培養物を使用して実施されました。

上で論じたように、コルチコステロイドは、VEGF産生を下方制御し、おそらく血液網膜関門の破壊を軽減することが実験的に示されている。 同様に、ステロイドは、おそらく VEGF の効果の減弱により、抗血管新生特性を持っています。 これらのステロイド効果は両方とも利用されています。 たとえば、トリアムシノロン アセトニドは、ブドウ膜炎に続発する、または眼内手術の結果として生じる嚢胞様黄斑浮腫 (CME) の治療のための眼周囲注射として臨床でよく使用されます。 動物実験では、硝子体内トリアムシノロン アセトニドが増殖性硝子体網膜症および網膜血管新生の予防に使用されています。 硝子体内トリアムシノロン アセトニドは、増殖性硝子体網膜症および脈絡膜血管新生の治療に臨床的に使用されています。