당뇨병성 황반 부종에 대한 눈둘레 트리암시놀론 아세토나이드의 파일럿 연구 (Peribulbar)

당뇨병성 망막병증은 미국에서 시각 장애의 주요 원인입니다. 당뇨병성 황반 부종(DME)은 중심 시력의 상실을 일으키는 당뇨병성 망막병증의 징후입니다. WESDR(Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy)의 데이터에 따르면 알려진 당뇨병이 15년 동안 지속되면 당뇨병성 황반 부종의 유병률은 제1형 당뇨병(DM) 환자에서 약 20%, 제2형 당뇨병 환자에서 25%로 추정됩니다. 인슐린을 복용하고 있는 사람, 인슐린을 복용하지 않는 제2형 DM 환자의 14%.

당뇨병성 황반 부종은 망막 모세혈관에서 혈관외 공간으로 지단백질과 같은 거대분자가 비정상적으로 누출된 후 혈관외 공간으로 물이 oncotic 유입되어 발생합니다. 망막 색소 상피의 이상은 또한 당뇨병성 황반 부종을 유발하거나 이에 기여할 수 있습니다. 이러한 이상은 맥락막모세혈관에서 증가된 체액이 망막으로 들어가도록 하거나 망막에서 맥락막모세혈관으로의 정상적인 체액 유출을 감소시킬 수 있습니다. 망막 모세혈관 및 망막 색소 상피 수준에서 혈액 망막 장벽의 파괴 메커니즘은 occludin과 같은 밀착 연접 단백질의 변화로 인한 것일 수 있습니다.

망막 모세관 투과성의 증가 및 이후의 망막 부종은 부분적으로 45kD 당단백질인 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 의해 매개되는 혈액 망막 장벽의 파괴의 결과일 수 있습니다. Aiello 등은 생체 내 모델에서 VEGF가 혈관 투과성을 증가시킬 수 있음을 입증했습니다. 15마리의 알비노 Sprague-Dawley 쥐의 15눈에 VEGF를 유리체강내 주사했습니다. 망막 혈관 투과성에 대한 VEGF의 유리체강내 투여의 효과를 유리체 형광광도계로 평가하였다. VEGF를 유리체강내 주사한 15안 모두에서 유리체 플루오레세인 누출이 통계적으로 유의하게 증가한 것으로 기록되었습니다. 대조적으로, 비히클 단독으로 주사된 동료 눈인 대조군 눈은 유리체 플루오레세인 누출의 통계적으로 유의한 증가를 나타내지 않았습니다. VEGF를 주입한 눈의 유리체 플루오레세인 누출은 대조군의 최대 227%에 도달했습니다.

Antonetti 등은 VEGF가 occludin 및 zonula occluden 1과 같은 밀착연접 단백질의 인산화를 증가시켜 혈관 투과성을 조절할 수 있음을 입증했습니다. Sprague-Dawley 쥐에게 VEGF를 유리체강내 주사하고 밀착연접 단백질의 변화를 Western blot 분석을 통해 관찰했습니다. Alkaline phosphatase로 처리한 결과 이러한 변화가 tight junction 단백질의 인산화 변화로 인해 발생했음이 밝혀졌습니다. 이 모델은 분자 수준에서 눈의 VEGF 매개 혈관 투과성에 대한 잠재적인 메커니즘을 제공합니다. 유사하게, 복수와 같은 인간의 비안구 질환 상태에서 VEGF는 강력한 혈관 투과성 인자(VPF)로 특성화되었습니다.

정상적인 사람의 망막에는 VEGF가 거의 없거나 전혀 없습니다. 그러나 저산소증은 VEGF 생산의 상향 조절을 유발합니다. Vinores 등은 VEGF에 대한 면역조직화학적 염색법을 사용하여 당뇨병성 망막병증이 있는 인간의 눈에서 망막 뉴런과 망막 색소 상피에서 증가된 VEGF 염색이 발견되었음을 입증했습니다.

상기 논의가 시사하는 바와 같이, VEGF 효과의 감쇠는 당뇨병성 망막병증과 관련된 황반 부종의 치료에 대한 이론적 근거를 제공한다. 항염증 특성을 가진 물질 종류인 코르티코스테로이드는 VEGF 유전자의 발현을 억제하는 것으로 입증되었습니다. Nauck 등의 연구에서, 인간 대동맥 혈관 평활근 세포의 배양물에서 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 유도된 VEGF 유전자 발현은 용량 의존 방식으로 코르티코스테로이드에 의해 제거되었습니다. Nauck 등의 별도 연구에서는 코르티코스테로이드가 전 염증성 매개체인 PDGF 및 혈소판 활성화 인자(PAF)에 의한 VEGF 유도를 시간 및 용량 의존 방식으로 없앴다는 사실을 입증했습니다. 이 연구는 인간 폐 섬유아세포 및 폐 혈관 평활근 세포의 1차 배양을 사용하여 수행되었습니다.

위에서 논의한 바와 같이, 코르티코스테로이드는 실험적으로 VEGF 생성을 하향 조절하고 혈액-망막 장벽의 파괴를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 유사하게, 스테로이드는 아마도 VEGF 효과의 감쇠로 인해 항-혈관신생 특성을 갖는다. 이러한 스테로이드 효과는 모두 활용되었습니다. 예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드는 종종 포도막염에 이차적인 낭포성 황반 부종(CME)의 치료를 위한 안구 주위 주사 또는 안내 수술의 결과로서 임상적으로 사용됩니다. 동물 연구에서 유리체강내 트리암시놀론 아세토니드는 증식성 유리체망막병증 및 망막 신생혈관 형성의 예방에 사용되었습니다. 유리체강내 트리암시놀론 아세토나이드는 증식성 유리체망막병증 및 맥락막 혈관신생의 치료에 임상적으로 사용되었습니다.