En pilotstudie av peribulbar triamcinolonacetonid for diabetisk makulært ødem (Peribulbar)
Studien involverer innrullering av pasienter over 18 år med diabetisk makulaødem som involverer midten av makulaen som ikke allerede har fått maksimal laserbehandling.
Pasienter med ett studieøye vil bli tilfeldig tildelt (stratifisert med tidligere laser) med lik sannsynlighet til en av fem behandlingsgrupper:
- Fokal laserfotokoagulasjon (modifisert ETDRS-teknikk)
- Posterior peribulbar injeksjon av 40 mg triamcinolon (Kenalog)
- Anterior peribulbar injeksjon av 20 mg triamcinolon
- Posterior peribulbar injeksjon av 40 mg triamcinolon fulgt etter en måned med laser
- Fremre peribulbar injeksjon av 20 mg triamcinolon fulgt etter en måned med laser
For pasienter med to studieøyne (begge øyne kvalifisert på randomiseringstidspunktet), vil høyre øye (stratifisert med tidligere laser) bli tilfeldig tildelt med like sannsynlighet til en av de fem behandlingsgruppene som er oppført ovenfor. Hvis det høyre øyet bare ble tildelt laser, vil det venstre øyet bli tildelt en av de fire triamcinolongruppene ovenfor med lik sannsynlighet (stratifisert med tidligere laser). Hvis høyre øye ble tildelt triamcinolon, vil det venstre øye kun motta laser.
Triamcinolonacetonid vil være kortikosteroidet som brukes i denne studien. Triamcinolonacetonidpreparatet som skal brukes er Kenalog. Kenalog er produsert av Bristol Myers Squibb og er godkjent av Food and Drug Administration for intramuskulær bruk for en rekke indikasjoner. Peribulbar-injeksjoner av Kenalog har blitt brukt for et bredt spekter av okulære tilstander, spesielt uveitt og cystoid makulaødem etter kataraktekstraksjon, i mange år.
To forskjellige triamcinolon-regimer vil bli vurdert i studien: 40 mg injisert posteriort og 20 mg injisert anteriort. Det er ingen indikasjon på hvilket behandlingsregime som vil være bedre. Selv om injeksjonen bak øyet er mer vanlig enn injeksjonen nær fronten av øyet, har injeksjonen nær fronten av øyet mindre risiko for å skade øyet. Det er imidlertid mulig at injeksjonen nær fronten av øyet kan øke øyetrykket oftere. Lite er kjent om hvilken av de to injeksjonene som reduserer makulaødem og forbedrer synet oftere.
Pasienter som er registrert i studien vil bli fulgt i tre år og vil ha studiebesøk 1 måned, 2 måneder, 4 måneder, 8 måneder og årlig etter å ha mottatt sin tildelte studiebehandling. I de første 8 månedene av studien skal pasienter kun behandles på nytt med sin randomiserte behandling. Men hvis pasientens synsstyrke er redusert med 15 bokstaver eller mer, kan enhver behandling gis etter utrederens skjønn. Etter at det 8-måneders besøket er fullført, er behandlingen etter utrederens skjønn.
Hovedmålet med denne studien er å oppnå estimater av effekt og sikkerhetsresultater for hver av behandlingsgruppene. Disse estimatene vil gi grunnlag for estimering av utvalgsstørrelse og hypotesegenerering i en fase III-studie.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Diabetisk retinopati er en viktig årsak til synshemming i USA. Diabetisk makulært ødem (DME) er en manifestasjon av diabetisk retinopati som gir tap av sentralsyn. Data fra Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) anslår at etter 15 år med kjent diabetes er prevalensen av diabetisk makulaødem omtrent 20 % hos pasienter med type 1 diabetes mellitus (DM), 25 % hos pasienter med type 2 DM. som tar insulin, og 14 % hos pasienter med type 2 DM som ikke tar insulin.
Diabetisk makulaødem er et resultat av unormal lekkasje av makromolekyler, slik som lipoproteiner, fra retinale kapillærer inn i det ekstravaskulære rommet etterfulgt av en onkotisk tilstrømning av vann inn i det ekstravaskulære rommet. Abnormiteter i retinalt pigmentepitelet kan også forårsake eller bidra til diabetisk makulaødem. Disse abnormitetene kan tillate økt væske fra choriocapillærene å komme inn i netthinnen, eller de kan redusere den normale utstrømningen av væske fra netthinnen til choriocapillaris. Mekanismen for nedbrytning av blodretinabarrieren på nivå med netthinnens kapillærer og retinalt pigmentepitelet kan skyldes endringer i tight junction-proteiner som okcludin.
Økningen i retinal kapillær permeabilitet og påfølgende retinal ødem kan være et resultat av en nedbrytning av blodretinabarrieren delvis mediert av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), et 45 kD glykoprotein. Aiello et al, demonstrerte i en in vivo-modell at VEGF kan øke vaskulær permeabilitet. Femten øyne av 15 albino Sprague-Dawley rotter fikk en intravitreal injeksjon av VEGF. Effekten av intravitreal administrering av VEGF på retinal vaskulær permeabilitet ble vurdert ved glassaktig fluorfotometri. I alle de 15 øynene som fikk en intravitreal injeksjon av VEGF, ble det registrert en statistisk signifikant økning i glassaktig fluoresceinlekkasje. Derimot viste ikke kontrolløyne, som var andre øyne injisert med vehikel alene, en statistisk signifikant økning i glassaktig fluoresceinlekkasje. Glassaktig fluoresceinlekkasje i øyne injisert med VEGF oppnådde maksimalt 227 % av kontrollnivåene.
Antonetti et al, demonstrerte at VEGF kan regulere karpermeabiliteten ved å øke fosforyleringen av tight junction-proteiner som occludin og zonula occluden 1. Sprague-Dawley-rotter ble gitt intravitreale injeksjoner av VEGF og endringer i tight junction-proteiner ble observert gjennom Western blot-analyse. Behandling med alkalisk fosfatase viste at disse endringene var forårsaket av en endring i fosforylering av tight junction-proteiner. Denne modellen gir, på molekylært nivå, en potensiell mekanisme for VEGF-mediert vaskulær permeabilitet i øyet. Tilsvarende, i humane ikke-okulære sykdomstilstander som ascites, har VEGF blitt karakterisert som en potent vaskulær permeabilitetsfaktor (VPF).
Den normale menneskelige netthinnen inneholder lite eller ingen VEGF; hypoksi forårsaker imidlertid oppregulering av VEGF-produksjonen. Vinores et al, ved bruk av immunhistokjemisk farging for VEGF, demonstrerte at økt VEGF-farging ble funnet i retinale nevroner og retinal pigmentepitel i menneskelige øyne med diabetisk retinopati.
Som diskusjonen ovenfor antyder, gir demping av effektene av VEGF en begrunnelse for behandling av makulaødem assosiert med diabetisk retinopati. Kortikosteroider, en klasse av stoffer med antiinflammatoriske egenskaper, har vist seg å hemme ekspresjonen av VEGF-genet. I en studie av Nauck et al. ble den blodplate-avledede vekstfaktoren (PDGF) indusert ekspresjon av VEGF-genet i kulturer av menneskelige aorta vaskulære glatte muskelceller avskaffet av kortikosteroider på en doseavhengig måte. En egen studie av Nauck et al viste at kortikosteroider opphevet induksjonen av VEGF av de pro-inflammatoriske mediatorene PDGF og blodplateaktiverende faktor (PAF) på en tids- og doseavhengig måte. Denne studien ble utført ved bruk av primærkulturer av humane lungefibroblaster og pulmonale vaskulære glatte muskelceller.
Som diskutert ovenfor, har kortikosteroider blitt eksperimentelt vist å nedregulere VEGF-produksjonen og muligens redusere nedbrytningen av blod-retinalbarrieren. Tilsvarende har steroider anti-angiogene egenskaper, muligens på grunn av demping av effekten av VEGF. Begge disse steroideffektene har blitt brukt. For eksempel brukes triamcinolonacetonid ofte klinisk som en periokulær injeksjon for behandling av cystoid makulaødem (CME) sekundært til uveitt eller som et resultat av intraokulær kirurgi. I dyrestudier har intravitreal triamcinolonacetonid blitt brukt for å forebygge proliferativ vitreoretinopati og retinal neovaskularisering. Intravitreal triamcinolonacetonid har blitt brukt klinisk i behandlingen av proliferativ vitreoretinopati og koroidal neovaskularisering.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inkludering av kriterier for emnenivå
For å være kvalifisert må følgende inkluderingskriterier (1–4) være oppfylt:
- Alder ≥18 år
- Diagnose av diabetes mellitus (type 1 eller type 2)
- Minst ett øye oppfyller kriteriene for studieøye
Kan og er villig til å gi informert samtykke.
Utelukkelseskriterier for studienivå
En pasient er ikke kvalifisert hvis noen av følgende eksklusjonskriterier (5-13) er til stede:
- Anamnese med kronisk nyresvikt som krever dialyse eller nyretransplantasjon.
- En tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville utelukke deltakelse i studien (f.eks. ustabil medisinsk status inkludert blodtrykk og glykemisk kontroll). Pasienter med dårlig glykemisk kontroll som i løpet av de siste 4 månedene har startet intensiv insulinbehandling (en pumpe eller flere daglige injeksjoner) eller planlegger å gjøre det i løpet av de neste 4 månedene, bør ikke registreres.
- Deltakelse i en undersøkelsesstudie innen 30 dager etter studiestart som involverte behandling med et hvilket som helst legemiddel som ikke har mottatt myndighetsgodkjenning på tidspunktet for studiestart.
- Kjent allergi mot et hvilket som helst kortikosteroid eller en hvilken som helst komponent i leveringsbæreren.
- Anamnese med systemiske (f.eks. orale, IV, IM, epidurale, bursal) kortikosteroider innen 4 måneder før randomisering eller topikale, rektale eller inhalerte kortikosteroider i nåværende bruk mer enn 2 ganger per uke.
- Anamnese med steroidindusert intraokulært trykkøkning som krevde IOP-senkende behandling i begge øynene.
- Warfarin (cumadin) brukes for tiden.
- Blodtrykk > 180/110 (systolisk over 180 ELLER diastolisk over 110). Hvis blodtrykket bringes til under 180/110 ved antihypertensiv behandling, kan pasienten bli kvalifisert.
Pasienten forventer å flytte ut av området til det kliniske senteret til et område som ikke dekkes av et annet klinisk senter i løpet av de neste 8 månedene.
Pasienten må ha minst ett øye som oppfyller alle inklusjonskriteriene (a-e) og ingen av eksklusjonskriteriene (f-t) oppført nedenfor:
Studer øyeinkluderingskriterier
- Beste korrigerte elektroniske Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (E-ETDRS) synsskarphet på ≥69 bokstaver (dvs. 20/40 eller bedre).
- Klar retinal fortykkelse på grunn av diabetisk makulaødem basert på klinisk undersøkelse.
- Netthinnetykkelse i det sentrale underfeltet optisk koherenstomografi (OCT) som måler 250 mikron eller mer.
- Maksimal laser er ikke allerede gitt, og etterforskeren mener at enten peribulbar steroider eller laser kan være til nytte for øyet (merk: forsøkspersoner kan bli registrert uten å ha mottatt makulær laser).
Medieklarhet, pupilleutvidelse og pasientsamarbeid tilstrekkelig for tilstrekkelige fundusfotografier og OCT.
Studer øyeekskluderingskriterier
- Makulaødem anses å skyldes en annen årsak enn diabetisk makulaødem.
- En okulær tilstand er tilstede slik at etter etterforskerens oppfatning ikke ville forbedre synsskarphet ved oppløsning av makulaødem (f.eks. foveal atrofi, pigmentforandringer, tette subfoveale harde eksudater, ikke-retinal tilstand).
- Det er en okulær tilstand (annet enn diabetes) som etter etterforskerens oppfatning kan påvirke makulaødem eller endre synsskarphet i løpet av studien (f.eks. veneokklusjon, uveitt eller annen okulær inflammatorisk sykdom, neovaskulær glaukom, Irvine -Gasssyndrom, etc.).
- Anamnese med tidligere behandling med intravitreal, peribulbar eller retrobulbar kortikosteroid for DME.
- Anamnese med fokal/grid makulær fotokoagulasjon innen 15 uker (3,5 måneder) før randomisering. Merk: Det kreves ikke at pasienter tidligere har hatt makulær fotokoagulasjon for å bli registrert.
- Anamnese med panretinal scatter fotokoagulasjon (PRP) innen 4 måneder før randomisering eller forventet behov for PRP i 4 måneder etter randomisering.
m. Historie om tidligere vitrektomi.
n. Anamnese med større okulær kirurgi (inkludert kataraktekstraksjon, skleralspenne, enhver intraokulær kirurgi, etc.) innen 6 måneder eller forventet innen de neste 6 månedene etter randomisering.
o. Historie med YAG-kapsulotomi utført innen 2 måneder før randomisering.
s. Intraokulært trykk ≥25 mmHg.
q. Anamnese med åpenvinklet glaukom (enten primært åpenvinklet glaukom eller annen årsak til åpenvinklet glaukom; merk: lukket vinkelglaukom er ikke en eksklusjon). En historie med okulær hypertensjon er ikke en utelukkelse så lenge (1) intraokulært trykk er <25 mm Hg, (2) pasienten ikke bruker mer enn ett topisk glaukommedisin, (3) det siste synsfeltet, utført innenfor siste 12 måneder, er normal (hvis unormaliteter er tilstede på synsfeltet må de tilskrives pasientens diabetiske retinopati), og (4) den optiske disken virker ikke glaukomøs. Merk: Hvis det intraokulære trykket er 22 til <25 mm Hg, må kriteriene ovenfor for okulær hypertensjon være oppfylt.
r. Anamnese med tidligere herpetisk øyeinfeksjon.
s. Eksamensbevis på okulær toksoplasmose.
t. Eksamensbevis på pseudoeksfoliering.
En pasient kan ha to "studieøyne" bare hvis begge er kvalifisert på randomiseringstidspunktet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 1
Fokal laserfotokoagulasjon (modifisert teknikk for tidlig behandling av diabetisk retinopati (ETDRS))
|
Fokal laserfotokoagulasjon (modifisert studieteknikk for tidlig behandling av diabetisk retinopati)
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 2
Posterior peribulbar injeksjon av 40 mg triamcinolon (Kenalog)
|
Posterior peribulbar injeksjon av 40 mg triamcinolon (Kenalog)
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 3
Anterior peribulbar injeksjon av 20 mg triamcinolon
|
Anterior peribulbar injeksjon av 20 mg triamcinolon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 4
Posterior peribulbar injeksjon av 40 mg triamcinolon fulgt etter en måned med laser
|
Posterior peribulbar injeksjon av 40 mg triamcinolon fulgt etter en måned med laser
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 5
Fremre peribulbar injeksjon av 20 mg triamcinolon fulgt etter en måned med laser
|
Fremre peribulbar injeksjon av 20 mg triamcinolon fulgt etter en måned med laser
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i fortykning av sentralt delfelt fra baseline til 34 uker
Tidsramme: 4, 8, 17, 34 uker
|
Endring i Central Subfield Thickening fra Baseline målt på Optical Coherence Tomography (OCT).
OCT-bilder ble tatt ved hvert besøk etter pupillutvidelse av en sertifisert operatør ved bruk av OCT3-maskinen (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA).
Skanningene var 6 mm lange og inkluderte det 6 radielle linjemønsteret for kvantitative mål og trådkorsmønsteret (kl. 6-12 til 9-3) for kvalitativ vurdering av retinalmorfologi.
Negative endringer representerer en reduksjon i retinal fortykkelse.
|
4, 8, 17, 34 uker
|
|
Endring i synsstyrkebokstavscore fra baseline til 34 uker
Tidsramme: 4, 8, 17 og 34 uker
|
Endring i synsstyrkebokstavscore som målt av en sertifisert tester ved hjelp av en elektronisk synsstyrketestmaskin basert på den elektroniske teknikken E-ETDRS (Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study).
Bokstavscore beste verdi = 97 og dårligste verdi = 0; en økning i en bokstavscore med 10 anses som klinisk signifikant.
Negative endringer representerer en forverring av synsstyrken.
|
4, 8, 17 og 34 uker
|
|
Gjennomsnittlig synsskarphet ved hvert oppfølgingsbesøk
Tidsramme: 4, 8, 17 og 34 uker
|
Electronic Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (E-ETDRS) gjennomsnittlig synsskarphet: beste verdi = 97; bokstavscore dårligste verdi = 0
|
4, 8, 17 og 34 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Persistens/residiv av diabetisk makulært ødem (DME) enten tilbaketrukket eller oppfyller kriteriene for ny behandling ved 17 uker
Tidsramme: 17 uker
|
Antall øyne som ble trukket tilbake ved 17 uker.
I henhold til protokollen var det primære kriteriet for gjenbehandling sentral delfelttykkelse >=250 mikron eller makulaødem var fortsatt tilstede i henhold til etterforskerens vurdering.
|
17 uker
|
|
Reduksjon på ≥ 50 % i retinal fortykkelse i det sentrale underfeltet fra baseline til 34 uker
Tidsramme: 4, 8, 17, 34 uker
|
Antall øyne som hadde en reduksjon i sentral delfelt retinaltykkelse med ≥ 50 % ved hver oppfølging.
Endring i Central Subfield Thickening fra Baseline målt på Optical Coherence Tomography (OCT).
OCT-bilder ble tatt ved hvert besøk etter pupillutvidelse av en sertifisert operatør ved bruk av OCT3-maskinen (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA).
Skanningene var 6 mm lange og inkluderte det 6 radielle linjemønsteret for kvantitative mål og trådkorsmønsteret (kl. 6-12 til 9-3) for kvalitativ vurdering av retinalmorfologi.
|
4, 8, 17, 34 uker
|
|
Sentral delfelttykkelse <250 mikron fra baseline til 34 uker
Tidsramme: 4, 8, 17, 34 uker
|
Primært kriterium for gjenbehandling er sentral delfelttykkelse >=250 mikron.
Sentral delfelttykkelse på <250 mikron indikerer ikke behov for ny behandling.
Endring i Central Subfield Thickening fra Baseline målt på Optical Coherence Tomography (OCT).
OCT-bilder ble tatt ved hvert besøk etter pupillutvidelse av en sertifisert operatør ved bruk av OCT3-maskinen (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA).
Skanningene var 6 mm lange og inkluderte det 6 radielle linjemønsteret for kvantitative mål og trådkorsmønsteret (kl. 6-12 til 9-3) for kvalitativ vurdering av retinalmorfologi.
|
4, 8, 17, 34 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Emily Chew, M.D., National Eye Institute (NEI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Gangaputra S, Almukhtar T, Glassman AR, Aiello LP, Bressler N, Bressler SB, Danis RP, Davis MD; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Comparison of film and digital fundus photographs in eyes of individuals with diabetes mellitus. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Aug 3;52(9):6168-73. doi: 10.1167/iovs.11-7321.
- Chew EY, Glassman AR, Beck RW, Bressler NM, Fish GE, Ferris FL, Kinyoun JL; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ocular side effects associated with peribulbar injections of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema. Retina. 2011 Feb;31(2):284-9. doi: 10.1097/IAE.0b013e3181f049a8.
- Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; Chew E, Strauber S, Beck R, Aiello LP, Antoszyk A, Bressler N, Browning D, Danis R, Fan J, Flaxel C, Friedman S, Glassman A, Kollman C, Lazarus H. Randomized trial of peribulbar triamcinolone acetonide with and without focal photocoagulation for mild diabetic macular edema: a pilot study. Ophthalmology. 2007 Jun;114(6):1190-6. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.02.010.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Øyesykdommer
- Netthinnedegenerasjon
- Retinale sykdommer
- Makuladegenerasjon
- Makulaødem
- Ødem
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Anti-inflammatoriske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Triamcinolon
- Triamcinolonacetonid
- Triamcinolon-heksacetonid
- Triamcinolondiacetat
Andre studie-ID-numre
- NEI-104
- U10EY018817-03 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- U10EY014231-09 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- U10EY014229-07 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .