Uno studio pilota sul triamcinolone acetonide peribulbare per l'edema maculare diabetico (Peribulbar)
Lo studio prevede l'arruolamento di pazienti di età superiore ai 18 anni con edema maculare diabetico che coinvolge il centro della macula che non hanno già ricevuto un trattamento laser massimale.
I pazienti con un occhio dello studio verranno assegnati in modo casuale (stratificato in base al laser precedente) con uguale probabilità a uno dei cinque gruppi di trattamento:
- Fotocoagulazione laser focale (tecnica ETDRS modificata)
- Iniezione peribulbare posteriore di 40 mg di triamcinolone (Kenalog)
- Iniezione peribulbare anteriore di 20 mg di triamcinolone
- Iniezione peribulbare posteriore di 40 mg di triamcinolone seguita dopo un mese da laser
- Iniezione peribulbare anteriore di 20 mg di triamcinolone seguita dopo un mese da laser
Per i pazienti con due occhi dello studio (entrambi gli occhi idonei al momento della randomizzazione), l'occhio destro (stratificato dal laser precedente) verrà assegnato in modo casuale con uguali probabilità a uno dei cinque gruppi di trattamento sopra elencati. Se l'occhio destro è stato assegnato solo al laser, l'occhio sinistro sarà assegnato a uno dei quattro gruppi di triamcinolone sopra con uguale probabilità (stratificato dal laser precedente). Se l'occhio destro è stato assegnato a ricevere triamcinolone, l'occhio sinistro riceverà solo il laser.
Il triamcinolone acetonide sarà il corticosteroide utilizzato in questo studio. Il preparato di triamcinolone acetonide da utilizzare è il Kenalog. Kenalog è prodotto da Bristol Myers Squibb ed è approvato dalla Food and Drug Administration per uso intramuscolare per una varietà di indicazioni. Le iniezioni peribulbari di Kenalog sono state utilizzate per un'ampia varietà di condizioni oculari, in particolare l'uveite e l'edema maculare cistoide post-estrazione della cataratta, per molti anni.
Nello studio saranno valutati due diversi regimi di triamcinolone: 40 mg iniettati posteriormente e 20 mg iniettati anteriormente. Non vi è alcuna indicazione su quale regime di trattamento sarà migliore. Sebbene l'iniezione dietro l'occhio sia più comune dell'iniezione vicino alla parte anteriore dell'occhio, l'iniezione vicino alla parte anteriore dell'occhio ha meno rischi di ferire l'occhio. Tuttavia, è possibile che l'iniezione vicino alla parte anteriore dell'occhio possa aumentare la pressione oculare più frequentemente. Poco si sa su quale delle due iniezioni riduca l'edema maculare e migliori la vista più spesso.
I pazienti arruolati nello studio saranno seguiti per tre anni e avranno visite di studio 1 mese, 2 mesi, 4 mesi, 8 mesi e annualmente dopo aver ricevuto il trattamento di studio assegnato. Per i primi 8 mesi dello studio, i pazienti devono essere ritrattati solo con il loro trattamento randomizzato. Tuttavia, se l'acuità visiva del paziente è diminuita di 15 lettere o più, qualsiasi trattamento può essere somministrato a discrezione dello sperimentatore. Dopo il completamento della visita di 8 mesi, il trattamento è a discrezione dello sperimentatore.
L'obiettivo primario di questo studio è quello di ottenere stime di risultati di efficacia e sicurezza per ciascuno dei gruppi di trattamento. Queste stime forniranno una base per la stima della dimensione del campione e la generazione di ipotesi in uno studio di fase III.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La retinopatia diabetica è una delle principali cause di disabilità visiva negli Stati Uniti. L'edema maculare diabetico (DME) è una manifestazione della retinopatia diabetica che produce la perdita della visione centrale. I dati del Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) stimano che dopo 15 anni di diabete noto, la prevalenza dell'edema maculare diabetico è di circa il 20% nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (DM), 25% nei pazienti con DM di tipo 2 che stanno assumendo insulina e il 14% nei pazienti con DM di tipo 2 che non assumono insulina.
L'edema maculare diabetico deriva dalla fuoriuscita anomala di macromolecole, come le lipoproteine, dai capillari retinici nello spazio extravascolare, seguita da un afflusso oncotico di acqua nello spazio extravascolare. Le anomalie nell'epitelio pigmentato retinico possono anche causare o contribuire all'edema maculare diabetico. Queste anomalie possono consentire a un aumento del fluido dai coriocapillari di entrare nella retina o possono ridurre il normale efflusso di fluido dalla retina ai coriocapillari. Il meccanismo di rottura della barriera ematoretinica a livello dei capillari retinici e dell'epitelio pigmentato retinico può essere dovuto a modifiche delle proteine a giunzione stretta come l'occludina.
L'aumento della permeabilità capillare retinica e il conseguente edema retinico possono essere il risultato di una rottura della barriera emato-retinica mediata in parte dal fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), una glicoproteina di 45 kD. Aiello et al, hanno dimostrato in un modello in vivo che il VEGF può aumentare la permeabilità vascolare. Quindici occhi di 15 ratti albini Sprague-Dawley hanno ricevuto un'iniezione intravitreale di VEGF. L'effetto della somministrazione intravitreale di VEGF sulla permeabilità vascolare retinica è stato valutato mediante fluorofotometria vitreale. In tutti i 15 occhi che hanno ricevuto un'iniezione intravitreale di VEGF, è stato registrato un aumento statisticamente significativo della perdita di fluoresceina vitreale. Al contrario, gli occhi di controllo, che erano altri occhi iniettati solo con il veicolo, non hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo della perdita di fluoresceina vitreale. La perdita di fluoresceina vitreale negli occhi ai quali è stato iniettato VEGF ha raggiunto un massimo del 227% dei livelli di controllo.
Antonetti et al, hanno dimostrato che il VEGF può regolare la permeabilità dei vasi aumentando la fosforilazione delle proteine della giunzione stretta come l'occludina e la zonula occluden 1. Ai ratti Sprague-Dawley sono state somministrate iniezioni intravitreali di VEGF e sono stati osservati cambiamenti nelle proteine della giunzione stretta attraverso l'analisi Western blot. Il trattamento con fosfatasi alcalina ha rivelato che questi cambiamenti erano causati da un cambiamento nella fosforilazione delle proteine a giunzione stretta. Questo modello fornisce, a livello molecolare, un potenziale meccanismo per la permeabilità vascolare mediata da VEGF nell'occhio. Allo stesso modo, negli stati patologici umani non oculari come l'ascite, il VEGF è stato caratterizzato come un potente fattore di permeabilità vascolare (VPF).
La normale retina umana contiene poco o nessun VEGF; tuttavia, l'ipossia provoca una sovraregolazione della produzione di VEGF. Vinores et al, utilizzando la colorazione immunoistochimica per VEGF, hanno dimostrato che è stata riscontrata una maggiore colorazione VEGF nei neuroni retinici e nell'epitelio pigmentato retinico negli occhi umani con retinopatia diabetica.
Come suggerisce la discussione precedente, l'attenuazione degli effetti del VEGF fornisce un fondamento logico per il trattamento dell'edema maculare associato alla retinopatia diabetica. È stato dimostrato che i corticosteroidi, una classe di sostanze con proprietà antinfiammatorie, inibiscono l'espressione del gene VEGF. In uno studio di Nauck et al, l'espressione indotta dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) del gene VEGF in colture di cellule muscolari lisce vascolari dell'aorta umana è stata abolita dai corticosteroidi in modo dose-dipendente. Uno studio separato di Nauck et al. ha dimostrato che i corticosteroidi hanno abolito l'induzione del VEGF da parte dei mediatori pro-infiammatori PDGF e del fattore di attivazione piastrinica (PAF) in modo dipendente dal tempo e dalla dose. Questo studio è stato eseguito utilizzando colture primarie di fibroblasti polmonari umani e cellule muscolari lisce vascolari polmonari.
Come discusso in precedenza, è stato dimostrato sperimentalmente che i corticosteroidi riducono la produzione di VEGF e possibilmente riducono la rottura della barriera emato-retinica. Allo stesso modo, gli steroidi hanno proprietà anti-angiogeniche probabilmente dovute all'attenuazione degli effetti del VEGF. Entrambi questi effetti steroidi sono stati utilizzati. Ad esempio, il triamcinolone acetonide viene spesso utilizzato clinicamente come iniezione perioculare per il trattamento dell'edema maculare cistoide (CME) secondario a uveite o in seguito a chirurgia intraoculare. Negli studi sugli animali, il triamcinolone acetonide intravitreale è stato utilizzato nella prevenzione della vitreoretinopatia proliferativa e della neovascolarizzazione retinica. Il triamcinolone acetonide intravitreale è stato utilizzato clinicamente nel trattamento della vitreoretinopatia proliferativa e della neovascolarizzazione coroidale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Inclusione dei criteri a livello di soggetto
Per essere ammessi, devono essere soddisfatti i seguenti criteri di inclusione (1-4):
- Età ≥18 anni
- Diagnosi di diabete mellito (tipo 1 o tipo 2)
- Almeno un occhio soddisfa i criteri dell'occhio dello studio
In grado e disposto a fornire il consenso informato.
Criteri di esclusione del livello di studio
Un paziente non è idoneo se è presente uno dei seguenti criteri di esclusione (5-13):
- Storia di insufficienza renale cronica che richiede dialisi o trapianto di rene.
- Una condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio (ad esempio, stato medico instabile, inclusi pressione arteriosa e controllo glicemico). I pazienti con scarso controllo glicemico che, negli ultimi 4 mesi, hanno iniziato un trattamento insulinico intensivo (una pompa o più iniezioni giornaliere) o hanno intenzione di farlo nei successivi 4 mesi non devono essere arruolati.
- Partecipazione a uno studio sperimentale entro 30 giorni dall'ingresso nello studio che ha comportato il trattamento con qualsiasi farmaco che non ha ricevuto l'approvazione normativa al momento dell'ingresso nello studio.
- Allergia nota a qualsiasi corticosteroide o qualsiasi componente del veicolo di consegna.
- - Storia di corticosteroidi sistemici (ad es. Orali, EV, IM, epidurali, della borsa) entro 4 mesi prima della randomizzazione o corticosteroidi topici, rettali o inalatori in uso corrente più di 2 volte a settimana.
- Storia di aumento della pressione intraoculare indotta da steroidi che ha richiesto un trattamento per abbassare la PIO in entrambi gli occhi.
- Warfarin (coumadin) attualmente in uso.
- Pressione sanguigna > 180/110 (sistolica superiore a 180 o diastolica superiore a 110). Se la pressione arteriosa viene portata al di sotto di 180/110 dal trattamento antipertensivo, il paziente può diventare idoneo.
Il paziente prevede di trasferirsi fuori dall'area del centro clinico in un'area non coperta da un altro centro clinico durante i prossimi 8 mesi.
Il paziente deve avere almeno un occhio che soddisfi tutti i criteri di inclusione (a-e) e nessuno dei criteri di esclusione (f-t) elencati di seguito:
Studia i criteri di inclusione degli occhi
- Miglior punteggio di acuità visiva elettronico corretto per il trattamento precoce della retinopatia diabetica (E-ETDRS) di ≥69 lettere (ovvero 20/40 o migliore).
- Ispessimento retinico definito dovuto a edema maculare diabetico sulla base dell'esame clinico.
- Spessore retinico nel sottocampo centrale della tomografia a coerenza ottica (OCT) che misura 250 micron o più.
- Il laser massimale non è già stato somministrato e il ricercatore ritiene che gli steroidi peribulbari o il laser possano giovare all'occhio (nota: i soggetti possono essere arruolati senza aver ricevuto in precedenza il laser maculare).
Chiarezza dei media, dilatazione pupillare e collaborazione del paziente sufficienti per fotografie adeguate del fondo oculare e OCT.
Studio dei criteri di esclusione degli occhi
- L'edema maculare è considerato dovuto a una causa diversa dall'edema maculare diabetico.
- È presente una condizione oculare tale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, l'acuità visiva non migliorerebbe dalla risoluzione dell'edema maculare (ad esempio, atrofia foveale, alterazioni della pigmentazione, essudati duri sottofoveali densi, condizione non retinica).
- È presente una condizione oculare (diversa dal diabete) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'edema maculare o alterare l'acuità visiva durante il corso dello studio (ad esempio, occlusione venosa, uveite o altra malattia infiammatoria oculare, glaucoma neovascolare, Irvine -sindrome da gas, ecc.).
- Storia di precedente trattamento con corticosteroidi intravitreali, peribulbari o retrobulbari per DME.
- - Anamnesi di fotocoagulazione maculare focale/a griglia entro 15 settimane (3,5 mesi) prima della randomizzazione. Nota: per essere arruolati non è necessario che i pazienti abbiano avuto una precedente fotocoagulazione maculare.
- Storia di fotocoagulazione a dispersione panretinica (PRP) nei 4 mesi precedenti la randomizzazione o necessità anticipata di PRP nei 4 mesi successivi alla randomizzazione.
M. Storia di precedente vitrectomia.
N. - Anamnesi di chirurgia oculare maggiore (inclusa estrazione della cataratta, fibbia sclerale, qualsiasi intervento chirurgico intraoculare, ecc.) nei 6 mesi precedenti o anticipata nei 6 mesi successivi alla randomizzazione.
o. Storia di capsulotomia YAG eseguita entro 2 mesi prima della randomizzazione.
P. Pressione intraoculare ≥25 mmHg.
Q. Storia di glaucoma ad angolo aperto (glaucoma primario ad angolo aperto o altra causa di glaucoma ad angolo aperto; nota: il glaucoma ad angolo chiuso non è un'esclusione). Una storia di ipertensione oculare non è un'esclusione fintanto che (1) la pressione intraoculare è <25 mm Hg, (2) il paziente sta usando non più di un farmaco topico per il glaucoma, (3) il campo visivo più recente, eseguito all'interno del ultimi 12 mesi, è normale (se sono presenti anomalie nel campo visivo devono essere attribuibili alla retinopatia diabetica del paziente), e (4) il disco ottico non appare glaucomatoso. Nota: se la pressione intraoculare è compresa tra 22 e <25 mm Hg, devono essere soddisfatti i criteri di cui sopra per l'idoneità all'ipertensione oculare.
R. Storia di precedente infezione oculare erpetica.
S. Evidenza all'esame di toxoplasmosi oculare.
T. Prove d'esame di pseudoesfoliazione.
Un paziente può avere due "occhi di studio" solo se entrambi sono idonei al momento della randomizzazione.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: 1
Fotocoagulazione laser focale (tecnica modificata Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS))
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Fotocoagulazione laser focale (tecnica modificata per il trattamento precoce della retinopatia diabetica)
Altri nomi:
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Sperimentale: 2
Iniezione peribulbare posteriore di 40 mg di triamcinolone (Kenalog)
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Iniezione peribulbare posteriore di 40 mg di triamcinolone (Kenalog)
Altri nomi:
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Sperimentale: 3
Iniezione peribulbare anteriore di 20 mg di triamcinolone
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Iniezione peribulbare anteriore di 20 mg di triamcinolone
Altri nomi:
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Sperimentale: 4
Iniezione peribulbare posteriore di 40 mg di triamcinolone seguita dopo un mese da laser
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Iniezione peribulbare posteriore di 40 mg di triamcinolone seguita dopo un mese da laser
Altri nomi:
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Sperimentale: 5
Iniezione peribulbare anteriore di 20 mg di triamcinolone seguita dopo un mese da laser
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Iniezione peribulbare anteriore di 20 mg di triamcinolone seguita dopo un mese da laser
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione dell'ispessimento del sottocampo centrale dal basale a 34 settimane
Lasso di tempo: 4, 8, 17, 34 settimane
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Variazione dell'ispessimento del sottocampo centrale rispetto al basale misurata sulla tomografia a coerenza ottica (OCT).
Le immagini OCT sono state ottenute ad ogni visita dopo la dilatazione della pupilla da un operatore certificato utilizzando la macchina OCT3 (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublino, CA).
Le scansioni avevano una lunghezza di 6 mm e includevano il modello a 6 linee radiali per misure quantitative e il modello a mirino (dalle ore 6-12 alle ore 9-3) per la valutazione qualitativa della morfologia retinica.
I cambiamenti negativi rappresentano una diminuzione dell'ispessimento retinico.
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4, 8, 17, 34 settimane
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Variazione del punteggio della lettera di acuità visiva dal basale a 34 settimane
Lasso di tempo: 4, 8, 17 e 34 settimane
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Variazione del punteggio della lettera dell'acuità visiva misurata da un tester certificato utilizzando una macchina elettronica per il test dell'acuità visiva basata sulla tecnica elettronica Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study (E-ETDRS).
Punteggio lettera miglior valore = 97 e peggior valore = 0; un aumento del punteggio di una lettera di 10 è considerato clinicamente significativo.
I cambiamenti negativi rappresentano un peggioramento dell'acuità visiva.
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4, 8, 17 e 34 settimane
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Punteggio medio della lettera di acuità visiva ad ogni visita di follow-up
Lasso di tempo: 4, 8, 17 e 34 settimane
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Electronic Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (E-ETDRS) punteggio medio della lettera di acuità visiva: miglior valore = 97; punteggio lettera valore peggiore = 0
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4, 8, 17 e 34 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Persistenza/ricorrenza dell'edema maculare diabetico (DME) Ritrattato o che soddisfa i criteri per il ritrattamento a 17 settimane
Lasso di tempo: 17 settimane
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Numero di occhi ritirati a 17 settimane.
Secondo il protocollo, il criterio principale per il ritrattamento era lo spessore del sottocampo centrale >=250 micron o l'edema maculare era ancora presente secondo il giudizio dello sperimentatore.
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17 settimane
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Riduzione ≥ 50% dell'ispessimento retinico nel sottocampo centrale dal basale a 34 settimane
Lasso di tempo: 4, 8, 17, 34 settimane
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Numero di occhi che presentavano una riduzione dello spessore retinico del sottocampo centrale di ≥ 50% a ciascun follow-up.
Variazione dell'ispessimento del sottocampo centrale rispetto al basale misurata sulla tomografia a coerenza ottica (OCT).
Le immagini OCT sono state ottenute ad ogni visita dopo la dilatazione della pupilla da un operatore certificato utilizzando la macchina OCT3 (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublino, CA).
Le scansioni avevano una lunghezza di 6 mm e includevano il modello a 6 linee radiali per misure quantitative e il modello a mirino (dalle ore 6-12 alle ore 9-3) per la valutazione qualitativa della morfologia retinica.
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4, 8, 17, 34 settimane
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Spessore del sottocampo centrale <250 micron dal basale a 34 settimane
Lasso di tempo: 4, 8, 17, 34 settimane
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Il criterio principale per il ritrattamento è lo spessore del sottocampo centrale >=250 micron.
Lo spessore del sottocampo centrale <250 micron indica che non è necessario ritrattare.
Variazione dell'ispessimento del sottocampo centrale rispetto al basale misurata sulla tomografia a coerenza ottica (OCT).
Le immagini OCT sono state ottenute ad ogni visita dopo la dilatazione della pupilla da un operatore certificato utilizzando la macchina OCT3 (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublino, CA).
Le scansioni avevano una lunghezza di 6 mm e includevano il modello a 6 linee radiali per misure quantitative e il modello a mirino (dalle ore 6-12 alle ore 9-3) per la valutazione qualitativa della morfologia retinica.
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4, 8, 17, 34 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Emily Chew, M.D., National Eye Institute (NEI)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Gangaputra S, Almukhtar T, Glassman AR, Aiello LP, Bressler N, Bressler SB, Danis RP, Davis MD; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Comparison of film and digital fundus photographs in eyes of individuals with diabetes mellitus. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Aug 3;52(9):6168-73. doi: 10.1167/iovs.11-7321.
- Chew EY, Glassman AR, Beck RW, Bressler NM, Fish GE, Ferris FL, Kinyoun JL; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ocular side effects associated with peribulbar injections of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema. Retina. 2011 Feb;31(2):284-9. doi: 10.1097/IAE.0b013e3181f049a8.
- Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; Chew E, Strauber S, Beck R, Aiello LP, Antoszyk A, Bressler N, Browning D, Danis R, Fan J, Flaxel C, Friedman S, Glassman A, Kollman C, Lazarus H. Randomized trial of peribulbar triamcinolone acetonide with and without focal photocoagulation for mild diabetic macular edema: a pilot study. Ophthalmology. 2007 Jun;114(6):1190-6. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.02.010.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie degli occhi
- Degenerazione retinica
- Malattie retiniche
- Degenerazione maculare
- Edema maculare
- Edema
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antinfiammatori
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Glucocorticoidi
- Ormoni
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Triamcinolone
- Triamcinolone acetonide
- Triamcinolone esacetonide
- Triamcinolone diacetato
Altri numeri di identificazione dello studio
- NEI-104
- U10EY018817-03 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- U10EY014231-09 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- U10EY014229-07 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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