再発膠芽腫患者におけるエポチロン

悪性神経膠腫は依然として最も壊滅的な癌の 1 つであり、特に再発性 GBM の標準治療法は現在まで確立されていません。

ZK 219477 は、天然の細胞毒性物質であるエポチロン B の完全合成類似体です。 ZK 219477 は微小管の脱重合を阻害し、G2/M 期の細胞周期の遮断とアポトーシスの誘導を引き起こします。 この作用メカニズムはタキサン (パクリタキセルおよびドセタキセル) のメカニズムと似ていますが、エポチロンは多剤耐性 (MDR) 腫瘍に対する活性を保持しています。 ZK 219477 は、さまざまな悪性腫瘍に対して in vitro および in vivo の両方でかなりの抗腫瘍活性を示し、現在、いくつかの選択された適応症で第 II 相試験に入ろうとしています。 前臨床モデルでは、ZK 219477 は in vitro と in vivo の両方で神経膠腫腫瘍に対する抗腫瘍形成活性を示しました。

ZK 219477 には、潜在的な GBM 化学療法の基本的な特徴である血液脳関門を通過する能力があります。 前臨床 PK 研究では、静脈注射後 10 分後に血漿 (1.2 μg/ml) と脳 (0.9 μg/g) で同様の濃度の ZK 219477 が検出されました。 scidマウスへの適用。 AUC 脳/AUC 血漿は約 0.8 であり、脳への自由なアクセスを示しています (Hoffmann J et al. 2004, European Journal Cancer Supplement 2, N 8, p. 159, Abstract 521, ref.17)。 ZK 219477 は、パクリタキセル (8 mg/kg) と同様に、ヌードマウス (2 mg/kg および 9 mg/kg) の皮下に接種されたヒト神経膠腫細胞株 U373 で強力な抗増殖活性を示しましたが、パクリタキセルとは対照的に、ZK 219477 のみでした。ヌードマウスに移植されたＵ３７３に対する抗腫瘍活性を示した（９ｍｇ／ｋｇ）：９匹の処置マウスのうち８匹が完全に反応した。

GBM 適応症の興味深い点として、ZK 219477 は、手術後の GBM 患者に一般的に使用されるフェニトインやその他の抗けいれん薬によって誘発される肝臓シトクロム P450 によって代謝されません。

この単群第 II 相試験の目的は、治療前の再発性 GBM 患者の治療における ZK 219477 の安全性と有効性を評価することです。 研究の目的: この単群第 II 相研究の目的は、治療前の再発性 GBM 患者の治療における ZK 219477 の安全性と有効性を評価することです。 選択された患者では、オプションの PK 研究が実施されます。

研究デザイン: オープン、単一中心、無作為化されていない、単群、第 II 相研究。 治験薬：ZK 219477 エポチロン B アナログ。 研究集団：以前に手術、従来の放射線療法、およびテモゾロミド（TMZ. この研究の 15 人の患者は、統計的デザインによる募集の第 1 段階を表しています。

包含基準:

• 組織学的に証明された（診断時）GBM
• 18歳から70歳までの年齢
• KPS≧70
• 少なくとも3か月の平均余命
• -ガドリニウム（Gd）増強MRIで少なくとも1つの二次元的に測定可能な病変が存在し、標準的な外部ビーム放射線療法の少なくとも8週間後に進行性または再発性疾患を示す
• 放射線療法およびテモゾロミドによる治療後の再発または進行。 また、再発GBMの手術後に残存病変がある患者も含まれます
• -十分な骨髄予備（白血球≥3,500 / ml、ANC≥1,500 / ml、血小板≥100,000 / ml）;正常なベースラインの肝臓 (血清ビリルビン ≤ 20 /mol/L)、腎臓 (血清クレアチニン < 150 /mol/L) および心機能
• 感染症、衰弱性慢性疾患、および既知の精神障害がないこと
• -コルチコステロイドの用量が少なくとも1週間安定している
• 以前の手術、放射線および化学療法からの十分な回復
• -出産の可能性のある女性の登録時の妊娠検査が陰性
• 生殖能力のある成人に非常に効果的な避妊法を使用することに同意する
• 十分な情報に基づく書面による同意

除外基準:

• 妊娠中の女性
• 4週間以内に化学療法または放射線療法を受けた患者
• ZK219477 と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• HIV感染
• エポチロンによる以前の治療、タキサンとしての他のチューブリン標的化（例： パクリタキセル、ドセタキセル) およびビンカアルカロイド (ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンなど)
• 末梢神経障害
• -非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がん以外の同時悪性腫瘍
• アクティブな感染
• 授乳
• スクリーニング前3ヶ月以内に治験薬を投与された、または治験に参加した者
• 提案された研究またはその研究者または研究センターの指示の下での他の研究に直接関与している研究者または研究センターの従業員

トリートメント:

治療は入院ベースで行われます。 ZK 219477 は静脈注射で投与されます。 3 週間ごとに 16 mg/m2 BSA の用量で 3 時間持続する注入。

毒性を管理するために、12 mg/m2 と 9 mg/m2 の 2 回の減量が許可されています。

評価基準：

有効性評価。 主要エンドポイント: 6 か月時点での無増悪生存期間 (PFS-6)。 二次エンドポイント: 奏効率 (CR +PR)、中央生存時間 (MST)。 安全性評価。 治療毒性は、CTCAE、バージョン 3.0 を使用して評価されます。ただし、スコットランド婦人科癌試験グループ (SGCTG) の神経毒性スコアおよび筋電図によっても評価される神経学的毒性は除きます。

統計：

主要エンドポイントとして、「応答」と呼ばれる 6 か月時点で生存し、無増悪である可能性を考慮して、グループ シーケンシャル デザインが使用されます。 応答率 ≤ 10% の帰無仮説は、名目有意水準 0.10 (片側) での応答エンドポイントの二項分布に基づいて検定されます。 15 人の患者で観察された応答率が 20% 未満の場合、帰無仮説が受け入れられ、研究の失敗が結論付けられます。 観察された反応率が 20% 以上の場合 (つまり、15 人の患者のうち少なくとも 3 人が 6 か月後に反応を示す)、さらに研究することを検討します。 観察された反応率が最初の 15 人の患者のうち少なくとも 5 人に達した場合、帰無仮説は棄却され、研究は第 1 段階の後に中止される可能性があります。 二次エンドポイント: PFS および MST は、カプラン-マイヤー法を使用して推定されます。

反応、年齢、KPS、実施された外科的処置の数、以前の低グレード、および放射線療法の終了から化学療法の開始までの時間は、TTP および化学療法の開始からあらゆる原因による死亡までの時間間隔 (MST) に関連している可能性がある変数と見なされます。 . これらの分類されたイベント発生までの時間変数をサブグループとした記述統計が提供されます