Epothilone visszatérő glioblasztóma betegekben

A rosszindulatú gliomák továbbra is a legpusztítóbb rákos megbetegedések közé tartoznak, és különösen a visszatérő GBM esetében a mai napig nem dolgoztak ki standard kezelést.

A ZK 219477 a természetben előforduló citotoxikus anyag, az Epothilone B teljesen szintetikus analógja. A ZK 219477 gátolja a mikrotubulusok depolimerizációját, ami sejtciklus blokkolást okoz a G2/M fázisban és apoptózist indukál. Ez a hatásmechanizmus hasonló a taxánokéhoz (paclitaxel és docetaxel), de az epotilonok megtartják aktivitásukat a multi-drug rezisztencia (MDR) daganatokkal szemben. A ZK 219477 mind in vitro, mind in vivo jelentős daganatellenes aktivitást mutatott számos rosszindulatú daganat ellen, és most a fázis II. A preklinikai modellben a ZK 219477 tumorellenes hatást mutatott glióma tumorok ellen mind in vitro, mind in vivo.

A ZK 219477 képes átjutni a vér-agy gáton, ami a potenciális GBM kemoterápia alapvető jellemzője. Egy preklinikai PK vizsgálatban a ZK 219477 hasonló koncentrációit mutatták ki a plazmában (1,2 μg/ml) és az agyban (0,9 μg/g) 10 perccel az iv. után. alkalmazása scid egerekben. Az AUC agy/AUC plazma körülbelül 0,8 volt, ami az agyhoz való szabad hozzáférést jelzi (Hoffmann J et al. 2004, European Journal Cancer Supplement 2, N 8, p. 159, Abstract 521, ref.17). A ZK 219477 erős antiproliferatív hatást fejtett ki az U373 humán glióma sejtvonalban, szubkután oltott meztelen egerekben (2 mg/kg és 9 mg/kg), valamint a paklitaxellel (8 mg/kg), de a paklitaxellel ellentétben csak a ZK 219477 tumorellenes aktivitást mutatott a meztelen egerekbe beültetett U373 ellen (9 mg/kg): 8 teljes válasz a 9 kezelt egérből.

A GBM indikáció szempontjából érdekes, hogy a ZK 219477-et nem metabolizálja a máj citokróm P450, amelyet a fenitoin és más görcsoldó gyógyszer indukál, amelyet általában a műtét utáni GBM betegeknél használnak.

Ennek az egykarú II. fázisú vizsgálatnak a célja a ZK 219477 biztonságosságának és hatékonyságának értékelése az előkezelt, visszatérő GBM betegek kezelésében. A vizsgálat célja: Ennek az egykarú II. fázisú vizsgálatnak a célja a ZK 219477 biztonságosságának és hatékonyságának értékelése előkezelt, visszatérő GBM-betegek kezelésében. Kiválasztott betegeken opcionális PK vizsgálatot végeznek.

A vizsgálat felépítése: Nyílt, monocentrikus, nem randomizált, egykarú, II. fázisú vizsgálat. Vizsgálati gyógyszer: ZK 219477 epotilon B analóg. Vizsgálati populáció: 15 visszatérő glioblasztómás beteg, akiket korábban műtéttel, hagyományos sugárterápiával és kemoterápiával kezeltek temozolomiddal (TMZ. A vizsgálatban részt vevő 15 beteg a statisztikai terv szerint a toborzás első szakaszát képviseli.

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt (diagnóziskor) GBM
• Életkor 18 és 70 év között
• KPS ≥ 70
• A várható élettartam legalább 3 hónap
• Legalább egy kétdimenziósan mérhető lézió jelenléte gadolíniummal (Gd) javított MRI-n, amely progresszív vagy visszatérő betegséget jelez legalább 8 héttel a standard külső sugárkezelést követően
• Kiújulás vagy progresszió sugárkezeléssel és temozolomiddal végzett kezelés után. A visszatérő GBM miatti műtét után fennmaradó betegségben szenvedő betegek is ide tartoznak
• Megfelelő csontvelő-tartalék (leukociták ≥ 3500/ml, ANC ≥ 1500/ml, vérlemezkék ≥100 000/ml); normál kiindulási máj (szérum bilirubin ≤ 20 /mol/l), vese (szérum kreatinin <150 /mol/l) és szívműködés
• Fertőző betegségek hiánya, legyengítő krónikus betegségek és ismert pszichiátriai rendellenességek
• A kortikoszteroid dózis stabil legalább 1 hétig
• Megfelelő felépülés a korábbi műtétek, sugárkezelés és kemoterápia után
• Fogamzóképes korú nőknél negatív terhességi teszt a felvételkor
• Megállapodás a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásáról a reproduktív potenciállal rendelkező felnőtteknél
• Teljes körű tájékoztatáson alapuló írásbeli hozzájárulás

Kizárási kritériumok:

• Terhes nők
• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek
• A ZK219477-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan átmeneti betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• HIV-fertőzés
• Bármilyen korábbi kezelés epotilonokkal, egyéb tubulint célzó taxánokkal (pl. paklitaxel, docetaxel) és vinka alkaloidok (például vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin)
• Perifériás neuropátia
• Bármilyen egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját
• Aktív fertőzés
• Szoptatás
• Olyan alanyok, akik a szűrést megelőző 3 hónapon belül kísérleti gyógyszert kaptak, vagy klinikai vizsgálatban vettek részt
• A vizsgáló vagy a vizsgálóközpont azon alkalmazottai, akik közvetlenül részt vesznek a javasolt vizsgálatban vagy az adott vizsgáló vagy vizsgálóközpont irányítása alatt álló egyéb vizsgálatokban

Kezelések:

A kezelést fekvőbeteg alapon végzik. A ZK 219477 i.v. 3 órás infúzió 16 mg/m2 BSA dózisban háromhetente.

A toxicitás kezelése érdekében két dóziscsökkentés megengedett: 12 mg/m2 és 9 mg/m2.

Értékelési szempontok:

Hatékonyság értékelése. Elsődleges végpont: Progressziómentes túlélés 6 hónapos korban (PFS-6). Másodlagos végpontok: válaszarány (CR +PR), medián túlélési idő (MST). Biztonsági értékelés. A kezelés toxicitását a CTCAE 3.0-s verziójával értékelik, kivéve a neurológiai toxicitást, amelyet a Scottish Gynecological Cancer Trials Group (SGCTG) neurotoxicitási pontszáma és az elektromiográfia segítségével is értékelnek.

Statisztika:

Elsődleges végpontként egy csoportos szekvenciális elrendezést alkalmaznak, amelynek esélye az, hogy 6 hónap elteltével életben marad, és mentes a progressziótól, amelyet „válasznak” neveznek. A ≤ 10%-os válaszarány nullhipotézisét a válaszvégpont binomiális eloszlása ​​alapján teszteljük 0,10 névleges szignifikanciaszint mellett (egyoldalú). Ha a megfigyelt válaszarány a 15 betegnél < 20%, a nullhipotézist elfogadják, és a vizsgálat sikertelenségét zárják le. Ha a megfigyelt válaszarány ≥ 20% (azaz a 15 beteg közül legalább három 6 hónap elteltével reagál), akkor megfontolandó a további vizsgálat. Ha a megfigyelt válaszarány eléri a kezdeti 15 betegből legalább 5-öt, akkor a nullhipotézist el kell utasítani, és a vizsgálatot le lehet állítani az első szakasz után. Másodlagos végpontok: A PFS és az MST becslése a Kaplan-Meier módszerrel történik.

A válasz, az életkor, a KPS, az elvégzett sebészeti beavatkozások száma, a korábbi alacsony fokozat, valamint a sugárterápia vége és a kemoterápia kezdete közötti idő olyan változóknak számítanak, amelyek valószínűleg összefüggenek a TTP-vel, valamint a kemoterápia megkezdése és a bármilyen okból bekövetkezett halálozás közötti időintervallumtal (MST). . Leíró statisztikát biztosítunk ezekkel az eseményig eltelt idő változókkal alcsoportokként