Epothilone hos tilbakevendende glioblastompasienter

Ondartede gliomer er fortsatt blant de mest ødeleggende kreftformene, og spesielt for tilbakevendende GBM er ingen standardbehandling etablert til dags dato.

ZK 219477 er en helsyntetisk analog av Epothilone B, en naturlig forekommende cellegift. ZK 219477 hemmer mikrotubuli-depolymerisering, forårsaker cellesyklusblokkering i G2/M-fase og induksjon til apoptose. Denne virkningsmekanismen er lik den til taxaner (paklitaksel og docetaksel), men epotiloner beholder aktiviteten mot multi-drug resistens (MDR) tumorer. ZK 219477 viste både in vitro og in vivo betydelig antitumoraktivitet mot et bredt spekter av maligniteter, og den er nå i ferd med å gå inn i fase II-studier i en rekke utvalgte indikasjoner. I pre-klinisk modell har ZK 219477 vist antitumorigen aktivitet for gliomsvulster både in vitro og in vivo.

ZK 219477 har evnen til å krysse blod-hjerne-barrieren, en grunnleggende egenskap for en potensiell GBM-kjemoterapi. I en preklinisk PK-studie ble lignende konsentrasjoner av ZK 219477 påvist i plasma (1,2 μg/ml) og hjerne (0,9 μg/g) etter 10 minutter etter i.v. påføring i scid-mus. AUC hjerne/AUC plasma var omtrent 0,8, noe som indikerer fri tilgang til hjernen (Hoffmann J et al. 2004, European Journal Cancer Supplement 2, N 8, s. 159, Abstract 521, ref.17). ZK 219477 ga sterk antiproliferativ aktivitet i den humane gliomcellelinjen U373 inokulert subkutant i nakne mus (2 mg/kg og 9 mg/kg) samt paklitaksel (8 mg/kg), men i motsetning til paklitaksel, kun ZK 219477 demonstrerte antitumoraktivitet mot U373 implantert i nakne mus (9 mg/kg): 8 fullstendig respons av 9 behandlede mus.

Av interesse for GBM-indikasjon, metaboliseres ikke ZK 219477 av leverens cytokrom P450, som induseres av fenytoin og andre krampestillende medikamenter, vanligvis brukt hos GBM-pasienter etter kirurgi.

Hensikten med denne enkeltarms fase II-studien er å evaluere sikkerhet og effekt av ZK 219477 i behandlingen av forbehandlede, tilbakevendende GBM-pasienter. Målet med studien: Hensikten med denne enkeltarms fase II-studien er å evaluere sikkerhet og effekt av ZK 219477 i behandlingen av forbehandlede, tilbakevendende GBM-pasienter. En valgfri PK-studie vil bli utført på utvalgte pasienter.

Studiedesign: Åpen, monosentrisk, ikke randomisert, enkeltarm, fase II studie. Studiemedisin: ZK 219477 epothilone B analog. Studiepopulasjon: 15 tilbakevendende glioblastompasienter tidligere behandlet med kirurgi, konvensjonell strålebehandling og kjemoterapi med temozolomid (TMZ. De 15 pasientene for denne studien representerer den første fasen av rekruttering i henhold til det statistiske designet.

Inklusjonskriterier:

• Histologisk påvist (ved diagnose) GBM
• Alder mellom 18 og 70 år
• KPS ≥ 70
• Forventet levetid på minst 3 måneder
• Tilstedeværelse av minst én todimensjonalt målbar lesjon på gadolinium (Gd)-forsterket MR, noe som indikerer progressiv eller tilbakevendende sykdom minst 8 uker etter standard ekstern strålebehandling
• Tilbakefall eller progresjon etter behandling med strålebehandling og temozolomid. Også pasienter med restsykdom etter operasjon for residiverende GBM vil bli inkludert
• Tilstrekkelig benmargsreserve (leukocytter ≥ 3 500/ml, ANC ≥ 1 500/ml, blodplater ≥ 100 000/ml); normal baseline lever (serum bilirubin ≤ 20 /mol/L), nyre (serumkreatinin <150 /mol/L) og hjertefunksjon
• Fravær av infeksjonssykdom, svekkende kroniske sykdommer og kjente psykiatriske lidelser
• Kortikosteroiddose stabil i minst 1 uke
• Tilstrekkelig restitusjon fra tidligere operasjon, stråling og kjemoterapi
• Negativ graviditetstest ved påmelding hos kvinner i fertil alder
• Enighet om å bruke svært effektive prevensjonsmetoder hos voksne med reproduksjonspotensial
• Fullstendig informert skriftlig samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Gravide kvinner
• Pasienter som har fått kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ZK219477
• Ukontrollert mellomløpende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• HIV-infeksjon
• Enhver tidligere behandling med epotiloner, annen tubulin-målretting som taxaner (f.eks. paklitaksel, docetaksel) og vinca-alkaloider (f.eks. vinkristin, vinblastin, vinorelbin)
• Perifer nevropati
• Enhver samtidig malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen
• Aktiv infeksjon
• Amming
• Forsøkspersoner som har mottatt et eksperimentelt medikament eller har deltatt i en klinisk utprøving innen 3 måneder før screening
• Ansatte ved etterforskeren eller studiesenteret med direkte involvering i den foreslåtte studien eller andre studier under ledelse av denne utforskeren eller studiesenteret

Behandlinger:

Behandlingen vil bli gitt på stasjonær basis. ZK 219477 vil bli administrert som en i.v. infusjon av 3 timers varighet med en dose på 16 mg/m2 BSA hver tredje uke.

To dosereduksjoner er tillatt for å håndtere toksisitet: 12 mg/m2 og 9 mg/m2.

Evalueringskriterier:

Effektevaluering. Primært endepunkt: Progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder (PFS-6). Sekundære endepunkter: Responsrater (CR +PR), median overlevelsestid (MST). Sikkerhetsvurdering. Behandlingstoksisitet vil bli vurdert ved bruk av CTCAE, versjon 3.0, bortsett fra nevrologisk toksisitet som også vil bli vurdert ved hjelp av Scottish Gynecological Cancer Trials Group (SGCTG) Neurotoxicity Score og elektromyografi.

Statistikk:

Et gruppesekvensielt design vil bli brukt med sjanse for å forbli i live og fri for progresjon etter 6 måneder, kalt "respons", som primært endepunkt. Nullhypotesen om en responsrate ≤ 10 % vil bli testet basert på den binomiale fordelingen av responsendepunktet ved et nominelt signifikansnivå på 0,10 (ensidig). Hvis den observerte responsraten hos de 15 pasientene er < 20 %, vil nullhypotesen bli akseptert og studiesvikt vil bli konkludert. Hvis den observerte responsraten er ≥ 20 % (dvs. minst tre av de 15 pasientene viser respons etter 6 måneder), vil det vurderes å studere videre. Hvis den observerte responsraten utgjør minst 5 av de første 15 pasientene, vil nullhypotesen bli avvist og studien kan stoppes etter det første stadiet. Sekundære endepunkter: PFS og MST vil bli estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.

Respons, alder, KPS, antall utførte kirurgiske prosedyrer, tidligere lav grad, og tid mellom avsluttet strålebehandling og start av kjemoterapi vil bli vurdert som variabler som muligens er relatert til TTP og tidsintervallet mellom start av kjemoterapi og død uansett årsak (MST) . Beskrivende statistikk med disse klassifiserte tid-til-hendelsesvariablene som undergrupper vil bli gitt