細胞接着の阻害剤としてのシンバスタチンは、難治性多発性骨髄腫患者の薬剤耐性を媒介しました。

多発性骨髄腫 (MM) は、骨髄における悪性抗体産生形質細胞のホーミング、生存、および増殖を特徴とする不治の血液腫瘍です。 すべての臨床的に関連する症状 (血球減少症、腎不全を伴う高タンパク血症およびタンパク尿、高カルシウム血症、骨溶解) は、MM 細胞による骨髄全体への積極的な浸潤によるものですが、末梢血を含む他のすべての固形臓器およびリンパ臓器は通常、影響を受けません。 これらの臨床観察および多くの前臨床研究から、MM 細胞の骨髄細胞への接着がこの疾患の生物学を特徴付けることが明らかです。 MM 細胞の接着は、刺激性サイトカインの分泌、接着分子のアップレギュレーション、MM 細胞の増殖、および薬剤耐性につながります。

スタチンは、シンバスタチンと同様に、HMG-CoA からメバロン酸への変換を触媒する 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイム A (HMG-CoA) レダクターゼを阻害します。 興味深いことに、MM モデルでは、スタチンはアポトーシスを誘導し、増殖を阻害し、一次および二次薬剤耐性を克服し、細胞毒性薬と相乗効果を発揮します。 オリゴヌクレオチド マイクロ アレイ解析は、de novo および獲得した薬剤耐性が HMG-CoA レダクターゼ遺伝子発現の増加と関連していることを示しました。 骨髄間質細胞へのMM細胞の接着が強い多剤耐性を媒介し、これは非毒性濃度のシンバスタチンとの共治療によって克服できることを以前に示しました。 興味深いことに、MM 細胞におけるスタチン誘導アポトーシスは、骨髄間質細胞への接着によって妨げられません。

これらの包括的な前臨床結果に基づいて、スタチンの in vivo 抗骨髄腫活性を調査するための臨床試験が緊急に必要とされています。 私たちの in vitro 研究では、シンバスタチンによる細胞接着を介した薬剤耐性の阻害が、約 1µM の低濃度で可能であることが実証されました。 したがって、承認された用量のシンバスタチン (1 日 80 mg) で細胞接着を介した薬剤耐性を治療できることが示唆されました。 その結果、無作為化試験の準備として、化学療法と併用したシンバスタチンの実現可能性と臨床効​​果を調査するパイロット第II相試験を開始します。

主な目標は、シンバスタチンが in vivo で薬剤耐性を克服できるという仮説を証明することであるため、化学療法に反応しない患者のみが含まれます。 化学療法は、ボルテゾミブとベンダムスチンとして定義されます。どちらも再発骨髄腫の治療において有効で承認された薬だからです。 追加の選択基準は、年齢が 18 歳以上であること、MM が証明されていること（血清タンパク質が 11g/dl 未満、平均余命が 3 か月を超える）、および測定可能なパラプロテインによる治療の適応である。 ボルテゾミブ（1 サイクル：1.3 mg/m2 d1,4,8,11）またはベンダムスチン（1 サイクル：100 mg）を 2 サイクル実施しても変化なし（パラプロテイン増加 25% 未満、パラプロテイン減少 50% 未満）の場合/m2 d1+2) 患者は、併用シンバスタチン治療 (化学療法の 2 日前から開始し、化学療法の 2 日後に停止する 1 日 80 mg) をさらに 2 サイクル受けます。 除外基準は、重度の臓器不全および横紋筋融解症の危険因子（未治療の甲状腺機能低下症、活動性肝疾患、末期腎不全、急性感染症、ミオパチー、家族歴における遺伝性ミオパシー、アルコール乱用、イトラコナゾール、ケトコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ネファゾドン、シクロスポリン、フィブラート、ナイアシン、アミオダロン、ベラパミル)。