불응성 다발성 골수종 환자의 세포 부착 매개 약물 내성 억제제로서의 심바스타틴.

다발성 골수종(MM)은 골수에서 악성 항체 생성 형질 세포의 귀소, 생존 및 증식을 특징으로 하는 불치의 혈액학적 신생물입니다. 임상적으로 관련된 모든 증상(혈구감소증, 고단백혈증 및 신부전을 동반한 단백뇨, 고칼슘혈증, 골용해)은 MM 세포에 의한 전체 골수의 공격적인 침윤으로 인한 반면, 말초 혈액을 포함한 다른 모든 고형 및 림프 기관은 정상적으로 보존됩니다. 이러한 임상 관찰과 많은 전임상 연구로부터 골수 세포에 대한 MM 세포의 부착이 이 질병의 생물학을 특징짓는다는 것이 분명합니다. MM 세포의 접착은 자극성 사이토카인의 분비, 접착 분자의 상향 조절, MM 세포의 증식 및 약물 내성으로 이어집니다.

심바스타틴과 같은 스타틴은 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A(HMG-CoA) 환원 효소를 억제합니다. 흥미롭게도 MM 모델에서 스타틴은 세포사멸을 유도하고 증식을 억제하며 1차 및 2차 약물 내성을 극복하고 세포독성 약물과 상승작용을 합니다. Oligonucleotide microarray 분석은 de novo 및 획득된 약물 내성이 HMG-CoA 환원 효소 유전자 발현의 증가와 관련이 있음을 입증했습니다. 골수 간질 세포에 대한 MM 세포의 부착이 강력한 다약제 내성을 매개하고 이것이 무독성 농도의 심바스타틴과의 공동 처리에 의해 극복될 수 있음을 이전에 보여주었습니다. 흥미롭게도, MM 세포에서 스타틴 유도 세포사멸은 골수 간질 세포에 대한 부착에 의해 방해받지 않습니다.

이러한 포괄적인 전임상 결과를 바탕으로 스타틴의 생체 내 항골수종 활성을 조사하기 위한 임상 시험이 시급히 필요합니다. 우리의 체외 연구는 심바스타틴에 의한 세포 부착 매개 약물 내성의 억제가 약 1μM의 낮은 농도에서 가능하다는 것을 입증했습니다. 따라서 우리는 승인된 용량의 심바스타틴(매일 80mg)으로 세포 부착 매개 약물 내성을 치료할 수 있다고 제안했습니다. 결과적으로 우리는 무작위 시험을 준비하기 위해 화학 요법과 동시에 심바스타틴의 타당성 및 임상 효과를 조사하기 위해 파일럿 2상 시험을 시작합니다.

주요 목표는 심바스타틴이 생체 내에서 약물 내성을 극복할 수 있다는 가설을 입증하는 것이므로 화학 요법에 반응하지 않는 환자만 포함됩니다. 화학요법은 보르테조밉과 벤다무스틴으로 정의되는데, 둘 다 재발성 골수종 치료에 효과적이고 승인된 약물이기 때문입니다. 추가 포함 기준은 18세 이상의 연령, 입증된 MM(혈청 단백질 11g/dl 미만, 기대 수명 > 3개월) 및 측정 가능한 파라단백질을 사용한 치료 적응증입니다. 보르테조밉(1주기: 1.3 mg/m2 d1,4,8,11) 또는 벤다무스틴(1주기: 100 mg /m2 d1+2) 환자는 동시 심바스타틴 치료(화학요법 2일 전에 시작하여 화학요법 2일 후에 중단하는 매일 80mg)와 함께 2주기를 추가로 받게 됩니다. 제외 기준은 심각한 장기 부전 및 횡문근융해증의 위험 인자(치료되지 않은 갑상선기능저하증, 활동성 간 질환, 말기 신부전증, 급성 전염병, 근육병증, 가족력의 유전성 근병증, 알코올 남용, 이트라코나졸, 케토코나졸, 에리스로마이신, 클라리트로마이신, HIV 프로테아제 억제제, 네파조돈, 사이클로스포린, 피브레이트, 니아신, 아미오다론, 베라파밀).