Simvastatin som hemmer av celleadhesjonsmediert medikamentresistens hos pasienter med refraktært myelomatose.

Multippelt myelom (MM) er en uhelbredelig hematologisk neoplasma som er preget av målsøking, overlevelse og spredning av ondartede, antistoffproduserende plasmaceller i benmargen. Alle klinisk relevante symptomer (cytopeni, hyperproteinemi og proteinuri med nyreinsuffisiens, hyperkalsemi, osteolyse) skyldes MM-cellers aggressive infiltrasjon av hele benmargen, mens alle andre faste og lymfoide organer inkludert det perifere blodet normalt blir skånet. Fra disse kliniske observasjonene og fra mange prekliniske studier er det tydelig at adhesjon av MM-celler til benmargscellene karakteriserer biologien til denne sykdommen. Adhesjon av MM-celler fører til sekresjon av stimulerende cytokiner, oppregulering av adhesjonsmolekyler, spredning av MM-celler og medikamentresistens.

Statiner, som simvastatin, hemmer 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktase, som katalyserer omdannelsen av HMG-CoA til mevalonat. Interessant nok induserer statiner i MM-modeller apoptose, hemmer spredning, overvinner primær og sekundær medikamentresistens og synergiserer med cellegift. Oligonukleotidmikroarray-analyser viste at de novo og ervervet medikamentresistens er assosiert med en økning av HMG-CoA-reduktasegenekspresjonen. Vi har tidligere vist at adhesjon av MM-celler til benmargsstromaceller medierer sterk multimedikamentresistens og at dette kan overvinnes ved samtidig behandling med simvastatin i ikke-toksiske konsentrasjoner. Interessant nok er statinindusert apoptose i MM-celler ikke hemmet av adhesjon til benmargsstromaceller.

Basert på disse omfattende prekliniske funnene er det påtrengende behov for kliniske studier for å undersøke in vivo antimyelomaktiviteten til statiner. Våre in vitro-studier viste at hemming av celleadhesjonsmediert medikamentresistens av simvastatin er mulig ved lave konsentrasjoner på omtrent 1 µM. Vi foreslo derfor at celleadhesjonsmediert medikamentresistens kan behandles med godkjente doser simvastatin (80 mg daglig). Følgelig starter vi en pilotfase II studie for å undersøke gjennomførbarhet og kliniske effekter av simvastatin samtidig med kjemoterapi som forberedelse til en randomisert studie.

Siden det primære målet er å bevise hypotesen om at simvastatin kan overvinne medikamentresistens in vivo, vil bare pasienter som ikke responderer på kjemoterapi bli inkludert. Kjemoterapi er definert som bortezomib og bendamustin, da begge er effektive og godkjente legemidler i behandlingen av residiverende myelom. Ytterligere inklusjonskriterier er alder over 18 år, påvist MM (serumprotein under 11g/dl, forventet levealder > 3 måneder) og behandlingsindikasjon med målbart paraprotein. I tilfelle ingen endring (paraproteinøkning mindre enn 25 % og paraproteinnedgang mindre enn 50 %) etter to sykluser med bortezomib (én syklus: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) eller bendamustin (én syklus: 100 mg /m2 d1+2) pasientene vil motta ytterligere to sykluser med samtidig simvastatinbehandling (80 mg daglig med start to dager før kjemoterapi og stopp to dager etter kjemoterapi). Eksklusjonskriterier er alvorlig organsvikt og risikofaktorer for rabdomyolyse (ubehandlet hypotyreose, aktiv leversykdom, terminal nyresvikt, akutt infeksjonssykdom, myopati, arvelig myopati i familiens historie, alkoholmisbruk, komikasjon med itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, HIV, proteasehemmere, nefazodon, ciklosporin, fibrater, niacin, amiodaron, verapamil).