Simvastatin als Inhibitor der durch Zelladhäsion vermittelten Arzneimittelresistenz bei Patienten mit refraktärem multiplem Myelom.

Multiples Myelom (MM) ist ein unheilbares hämatologisches Neoplasma, das durch Homing, Überleben und Proliferation von malignen, Antikörper produzierenden Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Alle klinisch relevanten Symptome (Zytopenie, Hyperproteinämie und Proteinurie mit Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie, Osteolyse) sind auf die aggressive Infiltration des gesamten Knochenmarks durch MM-Zellen zurückzuführen, während alle anderen festen und lymphatischen Organe einschließlich des peripheren Blutes normalerweise verschont bleiben. Aus diesen klinischen Beobachtungen und aus vielen präklinischen Studien geht hervor, dass die Adhäsion von MM-Zellen an Knochenmarkszellen die Biologie dieser Krankheit charakterisiert. Die Adhäsion von MM-Zellen führt zur Sekretion von stimulierenden Zytokinen, Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen, Proliferation von MM-Zellen und Arzneimittelresistenz.

Statine hemmen wie Simvastatin die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, die die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Interessanterweise induzieren Statine in MM-Modellen Apoptose, hemmen die Proliferation, überwinden primäre und sekundäre Arzneimittelresistenzen und wirken synergetisch mit zytotoxischen Arzneimitteln. Oligonukleotid-Microarray-Analysen zeigten, dass De-novo- und erworbene Arzneimittelresistenzen mit einer Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression assoziiert sind. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Adhäsion von MM-Zellen an Stromazellen des Knochenmarks eine starke Multidrug-Resistenz vermittelt und dass diese durch gleichzeitige Behandlung mit Simvastatin in nicht-toxischen Konzentrationen überwunden werden kann. Interessanterweise wird Statin-induzierte Apoptose in MM-Zellen nicht durch Adhäsion an Stromazellen des Knochenmarks behindert.

Basierend auf diesen umfassenden präklinischen Erkenntnissen sind klinische Studien zur Untersuchung der In-vivo-Antimyelomaktivität von Statinen dringend erforderlich. Unsere In-vitro-Studien zeigten, dass die Hemmung der durch Zelladhäsion vermittelten Arzneimittelresistenz durch Simvastatin bei niedrigen Konzentrationen von etwa 1 µM möglich ist. Wir schlugen daher vor, dass die durch Zelladhäsion vermittelte Arzneimittelresistenz mit zugelassenen Dosen von Simvastatin (80 mg täglich) behandelt werden kann. Daher starten wir eine Pilotstudie der Phase II, um die Machbarkeit und die klinischen Wirkungen von Simvastatin gleichzeitig mit einer Chemotherapie als Vorbereitung für eine randomisierte Studie zu untersuchen.

Da das primäre Ziel darin besteht, die Hypothese zu beweisen, dass Simvastatin die Arzneimittelresistenz in vivo überwinden kann, werden nur Patienten eingeschlossen, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen. Die Chemotherapie ist definiert als Bortezomib und Bendamustin, da beide wirksame und zugelassene Medikamente in der Therapie des rezidivierten Myeloms sind. Weitere Einschlusskriterien sind Alter über 18 Jahre, nachgewiesenes MM (Serumprotein unter 11g/dl, Lebenserwartung > 3 Monate) und Behandlungsindikation mit messbarem Paraprotein. Im Falle keiner Veränderung (Paraprotein-Anstieg weniger als 25 % und Paraprotein-Abnahme weniger als 50 %) nach zwei Zyklen Bortezomib (ein Zyklus: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) oder Bendamustin (ein Zyklus: 100 mg /m2 d1+2) erhalten die Patienten zwei weitere Zyklen mit gleichzeitiger Behandlung mit Simvastatin (80 mg täglich, beginnend zwei Tage vor der Chemotherapie und Ende zwei Tage nach der Chemotherapie). Ausschlusskriterien sind schweres Organversagen und Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse (unbehandelte Hypothyreose, aktive Lebererkrankung, terminale Niereninsuffizienz, akute Infektionskrankheit, Myopathie, erbliche Myopathie in der Familienanamnese, Alkoholmissbrauch, Komedikation mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV Proteaseinhibitoren, Nefazodon, Cyclosporin, Fibrate, Niacin, Amiodaron, Verapamil).