Sinvastatina como Inibidor da Resistência a Medicamentos Mediada por Adesão Celular em Pacientes com Mieloma Múltiplo Refratário.

O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica incurável caracterizada por homing, sobrevivência e proliferação de células plasmáticas produtoras de anticorpos malignos na medula óssea. Todos os sintomas clinicamente relevantes (citopenia, hiperproteinemia e proteinúria com insuficiência renal, hipercalcemia, osteólise) são devidos à infiltração agressiva de toda a medula óssea por células MM, enquanto todos os outros órgãos sólidos e linfóides, incluindo o sangue periférico, são normalmente poupados. A partir destas observações clínicas e de muitos estudos pré-clínicos é evidente que a adesão de células MM às células da medula óssea caracteriza a biologia desta doença. A adesão de células MM leva à secreção de citocinas estimuladoras, regulação positiva de moléculas de adesão, proliferação de células MM e resistência a drogas.

As estatinas, como a sinvastatina, inibem a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, que catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato. Curiosamente, em modelos de MM, as estatinas induzem apoptose, inibem a proliferação, superam a resistência primária e secundária a drogas e sinergizam com drogas citotóxicas. As análises de microarray de oligonucleotídeos demonstraram que a resistência a drogas de novo e adquirida está associada a um aumento da expressão do gene HMG-CoA redutase. Mostramos antes que a adesão de células MM a células estromais da medula óssea medeia uma forte resistência a múltiplas drogas e que isso pode ser superado pelo co-tratamento com sinvastatina em concentrações não tóxicas. Curiosamente, a apoptose induzida por estatina em células MM não é dificultada pela adesão às células estromais da medula óssea.

Com base nesses achados pré-clínicos abrangentes, são urgentemente necessários ensaios clínicos para investigar a atividade antimieloma in vivo das estatinas. Nossos estudos in vitro demonstraram que a inibição da resistência a drogas mediada por adesão celular por sinvastatina é possível em baixas concentrações de cerca de 1µM. Sugerimos, portanto, que a resistência a medicamentos mediada por adesão celular pode ser tratada com doses aprovadas de sinvastatina (80 mg por dia). Consequentemente, iniciamos um estudo piloto de fase II para investigar a viabilidade e os efeitos clínicos da sinvastatina concomitantemente à quimioterapia como preparação para um estudo randomizado.

Como o objetivo principal é provar a hipótese de que a sinvastatina pode superar a resistência aos medicamentos in vivo, apenas os pacientes que não respondem à quimioterapia serão incluídos. A quimioterapia é definida como bortezomibe e bendamustina, pois ambos são medicamentos eficazes e aprovados na terapia do mieloma recidivante. Outros critérios de inclusão são idade acima de 18 anos, MM comprovado (proteína sérica abaixo de 11g/dl, expectativa de vida > 3 meses) e indicação de tratamento com paraproteína mensurável. No caso de nenhuma alteração (aumento da paraproteína inferior a 25% e declínio da paraproteína inferior a 50%) após dois ciclos de bortezomib (um ciclo: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) ou bendamustina (um ciclo: 100 mg /m2 d1+2) os pacientes receberão mais dois ciclos com tratamento concomitante com sinvastatina (80 mg por dia, começando dois dias antes da quimioterapia e parando dois dias após a quimioterapia). Os critérios de exclusão são falência grave de órgãos e fatores de risco para rabdomiólise (hipotireoidismo não tratado, doença hepática ativa, insuficiência renal terminal, doença infecciosa aguda, miopatia, miopatia hereditária na história familiar, abuso de álcool, co-medicação com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, HIV inibidores da protease, nefazodona, ciclosporina, fibratos, niacina, amiodarona, verapamil).