Simvastatina como inhibidor de la resistencia a fármacos mediada por adhesión celular en pacientes con mieloma múltiple refractario.

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable que se caracteriza por la localización, supervivencia y proliferación de células plasmáticas malignas productoras de anticuerpos en la médula ósea. Todos los síntomas clínicamente relevantes (citopenia, hiperproteinemia y proteinuria con insuficiencia renal, hipercalcemia, osteólisis) se deben a la infiltración agresiva de toda la médula ósea por células MM, mientras que todos los demás órganos sólidos y linfoides, incluida la sangre periférica, normalmente se mantienen intactos. A partir de estas observaciones clínicas y de muchos estudios preclínicos, es evidente que la adhesión de las células MM a las células de la médula ósea caracteriza la biología de esta enfermedad. La adhesión de las células MM conduce a la secreción de citocinas estimulantes, la regulación positiva de las moléculas de adhesión, la proliferación de células MM y la resistencia a los fármacos.

Las estatinas, como la simvastatina, inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato. Curiosamente, en los modelos de MM, las estatinas inducen la apoptosis, inhiben la proliferación, superan la resistencia primaria y secundaria a los medicamentos y actúan sinérgicamente con los medicamentos citotóxicos. Los análisis de micromatrices de oligonucleótidos demostraron que la resistencia a los medicamentos de novo y adquirida está asociada con un aumento de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa. Hemos demostrado antes que la adhesión de las células MM a las células del estroma de la médula ósea media una fuerte resistencia a múltiples fármacos y que esto se puede superar mediante el tratamiento conjunto con simvastatina en concentraciones no tóxicas. Curiosamente, la apoptosis inducida por estatinas en las células MM no se ve obstaculizada por la adhesión a las células del estroma de la médula ósea.

Sobre la base de estos hallazgos preclínicos integrales, se necesitan con urgencia ensayos clínicos para investigar la actividad antimieloma in vivo de las estatinas. Nuestros estudios in vitro demostraron que la inhibición de la resistencia a los medicamentos mediada por la adhesión celular por parte de la simvastatina es posible a bajas concentraciones de aproximadamente 1 µM. Por lo tanto, sugerimos que la resistencia a los medicamentos mediada por la adhesión celular se puede tratar con dosis aprobadas de simvastatina (80 mg al día). En consecuencia, iniciamos un ensayo piloto de fase II para investigar la viabilidad y los efectos clínicos de la simvastatina concomitantemente con quimioterapia como preparación para un ensayo aleatorizado.

Dado que el objetivo principal es probar la hipótesis de que la simvastatina puede superar la resistencia a los medicamentos in vivo, solo se incluirán pacientes que no respondan a la quimioterapia. La quimioterapia se define como bortezomib y bendamustina, ya que ambos son fármacos eficaces y aprobados en el tratamiento del mieloma recidivante. Otros criterios de inclusión son edad superior a 18 años, MM comprobado (proteínas séricas por debajo de 11 g/dl, esperanza de vida > 3 meses) e indicación de tratamiento con paraproteína medible. En el caso de que no haya cambios (aumento de paraproteína inferior al 25 % y disminución de paraproteína inferior al 50 %) después de dos ciclos de bortezomib (un ciclo: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) o bendamustina (un ciclo: 100 mg /m2 d1+2) los pacientes recibirán dos ciclos más con tratamiento concomitante con simvastatina (80 mg diarios comenzando dos días antes de la quimioterapia y finalizando dos días después de la quimioterapia). Los criterios de exclusión son insuficiencia orgánica grave y factores de riesgo de rabdomiolisis (hipotiroidismo no tratado, hepatopatía activa, insuficiencia renal terminal, enfermedad infecciosa aguda, miopatía, miopatía hereditaria en antecedentes familiares, abuso de alcohol, comedicación con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, VIH inhibidores de la proteasa, nefazodona, ciclosporina, fibratos, niacina, amiodarona, verapamilo).