Symwastatyna jako inhibitor lekooporności zależnej od adhezji komórkowej u pacjentów z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.

Szpiczak mnogi (MM) jest nieuleczalnym nowotworem hematologicznym, który charakteryzuje się zasiedlaniem, przeżywalnością i proliferacją złośliwych komórek plazmatycznych wytwarzających przeciwciała w szpiku kostnym. Wszystkie istotne klinicznie objawy (cytopenia, hiperproteinemia i białkomocz z niewydolnością nerek, hiperkalcemia, osteoliza) wynikają z agresywnego naciekania całego szpiku kostnego przez komórki MM, podczas gdy wszystkie inne narządy lite i limfatyczne, w tym krew obwodowa, są normalnie oszczędzone. Z tych obserwacji klinicznych iz wielu badań przedklinicznych wynika, że ​​adhezja komórek szpiczaka mnogiego do komórek szpiku kostnego charakteryzuje biologię tej choroby. Adhezja komórek MM prowadzi do wydzielania stymulujących cytokin, regulacji w górę cząsteczek adhezyjnych, proliferacji komórek MM i lekooporności.

Statyny, podobnie jak symwastatyna, hamują reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), która katalizuje konwersję HMG-CoA do mewalonianu. Co ciekawe, w modelach szpiczaka mnogiego statyny indukują apoptozę, hamują proliferację, pokonują pierwotną i wtórną lekooporność oraz działają synergistycznie z lekami cytotoksycznymi. Analizy mikromacierzy oligonukleotydowych wykazały, że lekooporność de novo i nabyta są związane ze wzrostem ekspresji genu reduktazy HMG-CoA. Wykazaliśmy wcześniej, że adhezja komórek szpiczaka mnogiego do komórek zrębowych szpiku kostnego pośredniczy w silnej oporności wielolekowej i że można to przezwyciężyć przez jednoczesne leczenie symwastatyną w nietoksycznych stężeniach. Co ciekawe, apoptoza indukowana statyną w komórkach szpiczaka mnogiego nie jest hamowana przez adhezję do komórek zrębowych szpiku kostnego.

Na podstawie tych kompleksowych wyników badań przedklinicznych pilnie potrzebne są badania kliniczne w celu zbadania działania statyn przeciw szpiczakowi in vivo. Nasze badania in vitro wykazały, że hamowanie lekooporności zależnej od adhezji komórek przez symwastatynę jest możliwe przy niskich stężeniach około 1 µM. Dlatego zasugerowaliśmy, że oporność na leki za pośrednictwem adhezji komórkowej można leczyć zatwierdzonymi dawkami symwastatyny (80 mg dziennie). W związku z tym rozpoczynamy pilotażowe badanie fazy II w celu zbadania wykonalności i efektów klinicznych jednoczesnego stosowania symwastatyny z chemioterapią jako przygotowania do badania z randomizacją.

Ponieważ głównym celem jest udowodnienie hipotezy, że symwastatyna może przezwyciężyć lekooporność in vivo, włączeni zostaną tylko pacjenci niereagujący na chemioterapię. Chemioterapię definiuje się jako bortezomib i bendamustynę, ponieważ oba są skutecznymi i zatwierdzonymi lekami w terapii szpiczaka nawrotowego. Dalsze kryteria włączenia to wiek powyżej 18 lat, potwierdzony MM (białko w surowicy poniżej 11 g/dl, oczekiwana długość życia > 3 miesiące) oraz wskazanie do leczenia mierzalną paraproteiną. W przypadku braku zmian (wzrost paraprotein mniejszy niż 25% i spadek paraprotein mniejszy niż 50%) po dwóch cyklach bortezomibu (jeden cykl: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) lub bendamustyny ​​(jeden cykl: 100 mg /m2 d1+2) pacjenci otrzymają dwa kolejne cykle z jednoczesnym leczeniem symwastatyną (80 mg na dobę, rozpoczynając dwa dni przed chemioterapią i kończąc dwa dni po chemioterapii). Kryteria wykluczenia to ciężka niewydolność narządowa i czynniki ryzyka rabdomiolizy (nieleczona niedoczynność tarczycy, czynna choroba wątroby, końcowa niewydolność nerek, ostra choroba zakaźna, miopatia, miopatia dziedziczna w wywiadzie rodzinnym, nadużywanie alkoholu, jednoczesne stosowanie itrakonazolu, ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, HIV) inhibitory proteazy, nefazodon, cyklosporyna, fibraty, niacyna, amiodaron, werapamil).