Симвастатин как ингибитор лекарственной устойчивости, опосредованной клеточной адгезией, у пациентов с рефрактерной множественной миеломой.

Множественная миелома (ММ) представляет собой неизлечимое гематологическое новообразование, характеризующееся самонаведением, выживанием и пролиферацией злокачественных плазматических клеток, продуцирующих антитела, в костном мозге. Все клинически значимые симптомы (цитопения, гиперпротеинемия и протеинурия с почечной недостаточностью, гиперкальциемия, остеолиз) обусловлены агрессивной инфильтрацией всего костного мозга клетками ММ, в то время как все остальные солидные и лимфоидные органы, включая периферическую кровь, в норме сохраняются. Из этих клинических наблюдений и из многих доклинических исследований очевидно, что адгезия клеток ММ к клеткам костного мозга характеризует биологию этого заболевания. Адгезия клеток ММ приводит к секреции стимулирующих цитокинов, усилению адгезионных молекул, пролиферации клеток ММ и лекарственной устойчивости.

Статины, как и симвастатин, ингибируют редуктазу 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА), которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Интересно, что в моделях ММ статины индуцируют апоптоз, ингибируют пролиферацию, преодолевают первичную и вторичную резистентность к лекарственным средствам и проявляют синергизм с цитотоксическими препаратами. Анализ микрочипов олигонуклеотидов показал, что de novo и приобретенная лекарственная устойчивость связаны с увеличением экспрессии гена HMG-CoA-редуктазы. Ранее мы показали, что адгезия клеток ММ к стромальным клеткам костного мозга опосредует сильную множественную лекарственную устойчивость и что ее можно преодолеть совместным лечением симвастатином в нетоксичных концентрациях. Интересно, что индуцированный статинами апоптоз в клетках ММ не препятствует адгезии к стромальным клеткам костного мозга.

Основываясь на этих всеобъемлющих доклинических данных, срочно необходимы клинические испытания для изучения антимиеломной активности статинов in vivo. Наши исследования in vitro показали, что ингибирование лекарственной устойчивости, опосредованной клеточной адгезией, с помощью симвастатина возможно при низких концентрациях около 1 мкМ. Поэтому мы предположили, что лекарственную устойчивость, опосредованную клеточной адгезией, можно лечить с помощью утвержденных доз симвастатина (80 мг в день). Следовательно, мы инициируем пилотное исследование фазы II для изучения возможности и клинических эффектов симвастатина одновременно с химиотерапией в качестве подготовки к рандомизированному исследованию.

Поскольку основная цель состоит в том, чтобы доказать гипотезу о том, что симвастатин может преодолевать лекарственную устойчивость in vivo, будут включены только пациенты, не реагирующие на химиотерапию. Химиотерапия определяется как бортезомиб и бендамустин, поскольку оба являются эффективными и одобренными препаратами для лечения рецидивирующей миеломы. Другими критериями включения являются возраст старше 18 лет, доказанная ММ (белок сыворотки ниже 11 г/дл, ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев) и показания к лечению с поддающимся измерению парапротеином. В случае отсутствия изменений (увеличение парапротеина менее 25% и снижение парапротеина менее 50%) после двух циклов бортезомиба (один цикл: 1,3 мг/м2 d1,4,8,11) или бендамустина (один цикл: 100 мг /м2 d1+2) пациенты получат еще два цикла с сопутствующей терапией симвастатином (80 мг ежедневно, начиная за два дня до химиотерапии и заканчивая через два дня после химиотерапии). Критериями исключения являются тяжелая органная недостаточность и факторы риска развития рабдомиолиза (нелеченый гипотиреоз, активное заболевание печени, терминальная почечная недостаточность, острые инфекционные заболевания, миопатия, наследственная миопатия в семейном анамнезе, злоупотребление алкоголем, комедия с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, ВИЧ). ингибиторы протеазы, нефазодон, циклоспорин, фибраты, ниацин, амиодарон, верапамил).