Simvastatina come inibitore della resistenza ai farmaci mediata dall'adesione cellulare in pazienti con mieloma multiplo refrattario.

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia ematologica incurabile caratterizzata da homing, sopravvivenza e proliferazione di plasmacellule maligne che producono anticorpi nel midollo osseo. Tutti i sintomi clinicamente rilevanti (citopenia, iperproteinemia e proteinuria con insufficienza renale, ipercalcemia, osteolisi) sono dovuti all'infiltrazione aggressiva dell'intero midollo osseo da parte delle cellule di MM, mentre tutti gli altri organi solidi e linfoidi compreso il sangue periferico sono normalmente risparmiati. Da queste osservazioni cliniche e da molti studi preclinici è evidente che l'adesione delle cellule di MM alle cellule del midollo osseo caratterizza la biologia di questa malattia. L'adesione delle cellule MM porta alla secrezione di citochine stimolatrici, sovraregolazione delle molecole di adesione, proliferazione delle cellule MM e resistenza ai farmaci.

Le statine, come la simvastatina, inibiscono la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, che catalizza la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato. È interessante notare che nei modelli MM le statine inducono l'apoptosi, inibiscono la proliferazione, superano la resistenza primaria e secondaria ai farmaci e sinergizzano con i farmaci citotossici. Le analisi di microarray di oligonucleotidi hanno dimostrato che la resistenza ai farmaci de novo e acquisita è associata a un aumento dell'espressione genica della HMG-CoA reduttasi. Abbiamo dimostrato in precedenza che l'adesione delle cellule MM alle cellule stromali del midollo osseo media una forte resistenza multifarmaco e che questa può essere superata dal co-trattamento con simvastatina in concentrazioni non tossiche. È interessante notare che l'apoptosi indotta da statine nelle cellule MM non è ostacolata dall'adesione alle cellule stromali del midollo osseo.

Sulla base di questi risultati preclinici completi, sono urgentemente necessari studi clinici per studiare l'attività antimieloma in vivo delle statine. I nostri studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione della farmacoresistenza mediata dall'adesione cellulare da parte della simvastatina è possibile a basse concentrazioni di circa 1µM. Abbiamo quindi suggerito che la resistenza ai farmaci mediata dall'adesione cellulare può essere trattata con dosi approvate di simvastatina (80 mg al giorno). Di conseguenza, avviamo uno studio pilota di fase II per studiare la fattibilità e gli effetti clinici della simvastatina in concomitanza con la chemioterapia come preparazione per uno studio randomizzato.

Poiché l'obiettivo principale è dimostrare l'ipotesi che la simvastatina possa superare la resistenza ai farmaci in vivo, saranno inclusi solo i pazienti che non rispondono alla chemioterapia. La chemioterapia è definita come bortezomib e bendamustin, poiché entrambi sono farmaci efficaci e approvati nella terapia del mieloma recidivato. Ulteriori criteri di inclusione sono età superiore a 18 anni, MM accertato (proteine ​​sieriche inferiori a 11 g/dl, aspettativa di vita > 3 mesi) e indicazione al trattamento con paraproteina misurabile. In caso di nessun cambiamento (aumento delle paraproteine ​​inferiore al 25% e declino delle paraproteine ​​inferiore al 50%) dopo due cicli di bortezomib (un ciclo: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) o bendamustin (un ciclo: 100 mg /m2 d1+2) i pazienti riceveranno altri due cicli con trattamento concomitante con simvastatina (80 mg al giorno iniziando due giorni prima della chemioterapia e interrompendosi due giorni dopo la chemioterapia). I criteri di esclusione sono l'insufficienza d'organo grave e i fattori di rischio per la rabdomiolisi (ipotiroidismo non trattato, malattia epatica attiva, insufficienza renale terminale, malattia infettiva acuta, miopatia, miopatia ereditaria nella storia familiare, abuso di alcol, co-somministrazione con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, HIV inibitori della proteasi, nefazodone, ciclosporina, fibrati, niacina, amiodarone, verapamil).