Simvastatine als remmer van celadhesie-gemedieerde geneesmiddelresistentie bij patiënten met refractair multipel myeloom.

Multipel myeloom (MM) is een ongeneeslijk hematologisch neoplasma dat wordt gekenmerkt door homing, overleving en proliferatie van kwaadaardige, antilichaamproducerende plasmacellen in het beenmerg. Alle klinisch relevante symptomen (cytopenie, hyperproteïnemie en proteïnurie met nierinsufficiëntie, hypercalciëmie, osteolyse) zijn het gevolg van de agressieve infiltratie van het gehele beenmerg door MM-cellen, terwijl alle andere vaste en lymfoïde organen, inclusief het perifere bloed, normaal gespaard blijven. Uit deze klinische observaties en uit vele preklinische studies blijkt duidelijk dat adhesie van MM-cellen aan de beenmergcellen de biologie van deze ziekte kenmerkt. Adhesie van MM-cellen leidt tot de secretie van stimulerende cytokines, opregulatie van adhesiemoleculen, proliferatie van MM-cellen en resistentie tegen geneesmiddelen.

Statines remmen, net als simvastatine, het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductase, dat de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat katalyseert. Interessant is dat in MM-modellen statines apoptose induceren, proliferatie remmen, primaire en secundaire geneesmiddelresistentie overwinnen en synergiseren met cytotoxische geneesmiddelen. Oligonucleotide microarray-analyses toonden aan dat de novo en verworven geneesmiddelresistentie geassocieerd zijn met een toename van genexpressie van HMG-CoA-reductase. We hebben eerder aangetoond dat adhesie van MM-cellen aan stromacellen van het beenmerg een sterke resistentie tegen meerdere geneesmiddelen medieert en dat dit kan worden overwonnen door gelijktijdige behandeling met simvastatine in niet-toxische concentraties. Interessant is dat statine-geïnduceerde apoptose in MM-cellen niet wordt belemmerd door adhesie aan stromacellen van het beenmerg.

Op basis van deze uitgebreide preklinische bevindingen zijn er dringend klinische onderzoeken nodig om de in-vivo antimyeloomactiviteit van statines te onderzoeken. Onze in-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat remming van celadhesie-gemedieerde geneesmiddelresistentie door simvastatine mogelijk is bij lage concentraties van ongeveer 1 µM. We stelden daarom voor dat geneesmiddelresistentie door celadhesie kan worden behandeld met goedgekeurde doses simvastatine (80 mg per dag). Daarom starten we een pilot fase II-studie om de haalbaarheid en klinische effecten van simvastatine samen met chemotherapie te onderzoeken als voorbereiding op een gerandomiseerde studie.

Aangezien het primaire doel is om de hypothese te bewijzen dat simvastatine geneesmiddelresistentie in vivo kan overwinnen, zullen alleen patiënten die niet reageren op chemotherapie worden opgenomen. Chemotherapie wordt gedefinieerd als bortezomib en bendamustin, omdat beide effectieve en goedgekeurde geneesmiddelen zijn bij de behandeling van recidiverend myeloom. Verdere inclusiecriteria zijn leeftijd ouder dan 18 jaar, bewezen MM (serumeiwit onder 11g/dl, levensverwachting > 3 maanden) en behandelingsindicatie met meetbare paraproteïne. Bij geen verandering (paraproteïnetoename minder dan 25% en paraproteïnedaling minder dan 50%) na twee cycli bortezomib (één cyclus: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) of bendamustine (één cyclus: 100 mg /m2 d1+2) krijgen de patiënten nog twee cycli met gelijktijdige behandeling met simvastatine (80 mg per dag beginnend twee dagen voor de chemotherapie en stoppen twee dagen na de chemotherapie). Uitsluitingscriteria zijn ernstig orgaanfalen en risicofactoren voor rabdomyolyse (onbehandelde hypothyreoïdie, actieve leverziekte, terminale nierinsufficiëntie, acute infectieziekte, myopathie, erfelijke myopathie in de familiegeschiedenis, alcoholmisbruik, comedicatie met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, HIV proteaseremmers, nefazodon, ciclosporine, fibraten, niacine, amiodaron, verapamil).