Simvastatiini soluadheesiovälitteisen lääkeresistenssin estäjänä potilailla, joilla on refraktaarinen multippeli myelooma.

Multippeli myelooma (MM) on parantumaton hematologinen kasvain, jolle on ominaista pahanlaatuisten, vasta-aineita tuottavien plasmasolujen kotiutuminen, eloonjääminen ja lisääntyminen luuytimessä. Kaikki kliinisesti merkitykselliset oireet (sytopenia, hyperproteinemia ja proteinuria, johon liittyy munuaisten vajaatoiminta, hyperkalsemia, osteolyysi) johtuvat MM-solujen aggressiivisesta infiltraatiosta koko luuytimeen, kun taas kaikki muut kiinteät ja lymfoidiset elimet, mukaan lukien ääreisveri, säästyvät normaalisti. Näistä kliinisistä havainnoista ja monista prekliinisistä tutkimuksista on selvää, että MM-solujen tarttuminen luuydinsoluihin luonnehtii tämän taudin biologiaa. MM-solujen tarttuminen johtaa stimuloivien sytokiinien erittymiseen, adheesiomolekyylien säätelyyn, MM-solujen lisääntymiseen ja lääkeresistenssiin.

Statiinit, kuten simvastatiini, estävät 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A (HMG-CoA) -reduktaasia, joka katalysoi HMG-CoA:n muuttumista mevalonaatiksi. Mielenkiintoista on, että MM-malleissa statiinit indusoivat apoptoosia, estävät proliferaatiota, voittavat primaarisen ja sekundaarisen lääkeresistenssin ja synergisoivat sytotoksisten lääkkeiden kanssa. Oligonukleotidi-mikrosiruanalyysit osoittivat, että de novo ja hankittu lääkeresistenssi liittyvät HMG-CoA-reduktaasigeenin ilmentymisen lisääntymiseen. Olemme aiemmin osoittaneet, että MM-solujen tarttuminen luuytimen stroomasoluihin välittää vahvaa monilääkeresistenssiä ja että tämä voidaan voittaa yhteiskäytöllä simvastatiinilla myrkyttömänä pitoisuutena. Mielenkiintoista on, että kiinnittyminen luuytimen stroomasoluihin ei estä statiinin aiheuttamaa apoptoosia MM-soluissa.

Näiden kattavien prekliinisten löydösten perusteella tarvitaan kiireesti kliinisiä tutkimuksia statiinien in vivo antimyeloomavaikutuksen tutkimiseksi. In vitro -tutkimuksemme osoittivat, että soluadheesiovälitteisen lääkeresistenssin estäminen simvastatiinilla on mahdollista matalilla, noin 1 uM:n pitoisuuksilla. Siksi ehdotimme, että soluadheesiovälitteistä lääkeresistenssiä voidaan hoitaa hyväksytyillä simvastatiiniannoksilla (80 mg päivässä). Tämän vuoksi aloitamme pilottivaiheen II kokeen tutkiaksemme simvastatiinin toteutettavuutta ja kliinisiä vaikutuksia samanaikaisesti kemoterapian kanssa valmistautuaksemme satunnaistettuun tutkimukseen.

Koska ensisijaisena tavoitteena on todistaa hypoteesi, jonka mukaan simvastatiini voi voittaa lääkeresistenssin in vivo, mukaan otetaan vain potilaat, jotka eivät reagoi kemoterapiaan. Kemoterapia määritellään bortetsomibiksi ja bendamustiiniksi, koska molemmat ovat tehokkaita ja hyväksyttyjä lääkkeitä uusiutuneen myelooman hoidossa. Lisäkriteerit ovat ikä yli 18 vuotta, todistettu MM (seerumin proteiini alle 11 g/dl, elinajanodote > 3 kuukautta) ja hoito-aihe mitattavissa olevalla paraproteiinilla. Jos muutosta ei tapahdu (paraproteiinin lisäys alle 25 % ja paraproteiinin lasku alle 50 %) kahden bortetsomibisyklin (yksi sykli: 1,3 mg/m2 d1, 4, 8, 11) tai bendamustiinin (yksi sykli: 100 mg) jälkeen /m2 d1+2) potilaat saavat kaksi lisäsykliä samanaikaisella simvastatiinihoidolla (80 mg päivässä alkaen kaksi päivää ennen solunsalpaajahoitoa ja lopettamalla kaksi päivää kemoterapian jälkeen). Poissulkemiskriteereinä ovat vakava elimen vajaatoiminta ja rabdomyolyysin riskitekijät (hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta, aktiivinen maksasairaus, terminaalinen munuaisten vajaatoiminta, akuutti infektiosairaus, myopatia, perinnöllinen myopatia suvussa, alkoholin väärinkäyttö, itrakonatsoli, ketokonatsoli, erytromysiini, HIV-klaritromysiini proteaasi-inhibiittorit, nefatsodoni, syklosporiini, fibraatit, niasiini, amiodaroni, verapamiili).