La simvastatine en tant qu'inhibiteur de la résistance aux médicaments médiée par l'adhésion cellulaire chez les patients atteints de myélome multiple réfractaire.

Le myélome multiple (MM) est une tumeur hématologique incurable qui se caractérise par le homing, la survie et la prolifération de plasmocytes malins producteurs d'anticorps dans la moelle osseuse. Tous les symptômes cliniquement pertinents (cytopénie, hyperprotéinémie et protéinurie avec insuffisance rénale, hypercalcémie, ostéolyse) sont dus à l'infiltration agressive de toute la moelle osseuse par les cellules MM, alors que tous les autres organes solides et lymphoïdes, y compris le sang périphérique, sont normalement épargnés. A partir de ces observations cliniques et de nombreuses études précliniques, il est évident que l'adhésion des cellules MM aux cellules de la moelle osseuse caractérise la biologie de cette maladie. L'adhésion des cellules MM entraîne la sécrétion de cytokines stimulatrices, la régulation positive des molécules d'adhésion, la prolifération des cellules MM et la résistance aux médicaments.

Les statines, comme la simvastatine, inhibent la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, qui catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate. Fait intéressant, dans les modèles de MM, les statines induisent l'apoptose, inhibent la prolifération, surmontent la résistance primaire et secondaire aux médicaments et agissent en synergie avec les médicaments cytotoxiques. Les analyses de puces à oligonucléotides ont démontré que la résistance de novo et acquise aux médicaments est associée à une augmentation de l'expression du gène HMG-CoA réductase. Nous avons montré auparavant que l'adhérence des cellules MM aux cellules stromales de la moelle osseuse induit une forte résistance multidrogue et que cela peut être surmonté par un co-traitement avec la simvastatine à des concentrations non toxiques. Fait intéressant, l'apoptose induite par les statines dans les cellules MM n'est pas entravée par l'adhésion aux cellules stromales de la moelle osseuse.

Sur la base de ces résultats précliniques complets, des essais cliniques pour étudier l'activité antimyélome in vivo des statines sont nécessaires de toute urgence. Nos études in vitro ont démontré que l'inhibition de la résistance aux médicaments médiée par l'adhésion cellulaire par la simvastatine est possible à de faibles concentrations d'environ 1 µM. Nous avons donc suggéré que la résistance aux médicaments médiée par l'adhésion cellulaire peut être traitée avec des doses approuvées de simvastatine (80 mg par jour). Par conséquent, nous lançons un essai pilote de phase II pour étudier la faisabilité et les effets cliniques de la simvastatine en association avec la chimiothérapie en préparation d'un essai randomisé.

Comme l'objectif principal est de prouver l'hypothèse selon laquelle la simvastatine peut surmonter la résistance aux médicaments in vivo, seuls les patients ne répondant pas à la chimiothérapie seront inclus. La chimiothérapie est définie comme le bortézomib et la bendamustine, car les deux sont des médicaments efficaces et approuvés dans le traitement du myélome récidivant. D'autres critères d'inclusion sont l'âge supérieur à 18 ans, un MM prouvé (protéines sériques inférieures à 11 g/dl, espérance de vie > 3 mois) et une indication de traitement par paraprotéine mesurable. En cas d'absence de changement (augmentation des paraprotéines inférieure à 25 % et diminution des paraprotéines inférieure à 50 %) après deux cycles de bortézomib (un cycle : 1,3 mg/m2 j1,4,8,11) ou de bendamustine (un cycle : 100 mg /m2 j1+2) les patients recevront deux cycles supplémentaires avec un traitement concomitant par simvastatine (80 mg par jour commençant deux jours avant la chimiothérapie et s'arrêtant deux jours après la chimiothérapie). Les critères d'exclusion sont la défaillance organique sévère et les facteurs de risque de rhabdomyolyse (hypothyroïdie non traitée, maladie hépatique active, insuffisance rénale terminale, maladie infectieuse aiguë, myopathie, myopathie héréditaire dans les antécédents familiaux, abus d'alcool, comédication avec l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le VIH inhibiteurs de la protéase, néfazodone, cyclosporine, fibrates, niacine, amiodarone, vérapamil).