Simvastatin jako inhibitor buněčné adheze zprostředkované lékové rezistence u pacientů s refrakterním mnohočetným myelomem.

Mnohočetný myelom (MM) je nevyléčitelný hematologický novotvar, který se vyznačuje naváděním, přežíváním a proliferací maligních plazmatických buněk produkujících protilátky v kostní dřeni. Všechny klinicky relevantní příznaky (cytopenie, hyperproteinémie a proteinurie s renální insuficiencí, hyperkalcémie, osteolýza) jsou způsobeny agresivní infiltrací celé kostní dřeně MM buňkami, zatímco všechny ostatní pevné a lymfoidní orgány včetně periferní krve jsou normálně ušetřeny. Z těchto klinických pozorování az mnoha preklinických studií je zřejmé, že adheze MM buněk k buňkám kostní dřeně charakterizuje biologii tohoto onemocnění. Adheze MM buněk vede k sekreci stimulačních cytokinů, upregulaci adhezních molekul, proliferaci MM buněk a lékové rezistenci.

Statiny, stejně jako simvastatin, inhibují 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázu, která katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát. Je zajímavé, že v modelech MM statiny indukují apoptózu, inhibují proliferaci, překonávají primární a sekundární lékovou rezistenci a synergizují s cytotoxickými léky. Oligonukleotidové mikročipové analýzy prokázaly, že de novo a získaná léková rezistence jsou spojeny se zvýšením exprese genu HMG-CoA reduktázy. Již dříve jsme ukázali, že adheze MM buněk k buňkám stromatu kostní dřeně zprostředkovává silnou multilékovou rezistenci a že ji lze překonat společnou léčbou simvastatinem v netoxických koncentracích. Je zajímavé, že statinem indukovaná apoptóza v MM buňkách není bráněna adhezí ke stromálním buňkám kostní dřeně.

Na základě těchto komplexních předklinických nálezů jsou naléhavě zapotřebí klinické studie ke zkoumání antimyelomové aktivity statinů in vivo. Naše studie in vitro prokázaly, že inhibice lékové rezistence zprostředkované buněčnou adhezí simvastatinem je možná při nízkých koncentracích přibližně 1 uM. Navrhli jsme proto, že lékovou rezistenci zprostředkovanou buněčnou adhezí lze léčit schválenými dávkami simvastatinu (80 mg denně). V důsledku toho zahajujeme pilotní studii fáze II, abychom prozkoumali proveditelnost a klinické účinky simvastatinu současně s chemoterapií jako přípravu na randomizovanou studii.

Primárním cílem je prokázat hypotézu, že simvastatin může překonat lékovou rezistenci in vivo, budou zahrnuti pouze pacienti nereagující na chemoterapii. Chemoterapie je definována jako bortezomib a bendamustin, protože oba jsou účinnými a schválenými léky v terapii relapsu myelomu. Dalšími kritérii pro zařazení jsou věk nad 18 let, prokázaný MM (sérový protein pod 11 g/dl, očekávaná délka života > 3 měsíce) a indikace léčby s měřitelným paraproteinem. V případě žádné změny (zvýšení paraproteinu o méně než 25 % a snížení paraproteinu o méně než 50 %) po dvou cyklech bortezomibu (jeden cyklus: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) nebo bendamustinem (jeden cyklus: 100 mg /m2 d1+2) budou pacienti dostávat další dva cykly se současnou léčbou simvastatinem (80 mg denně se zahájením dva dny před chemoterapií a ukončením dva dny po chemoterapii). Kritéria pro vyloučení jsou těžké orgánové selhání a rizikové faktory pro rabdomyolýzu (neléčená hypotyreóza, aktivní onemocnění jater, terminální renální insuficience, akutní infekční onemocnění, myopatie, dědičná myopatie v rodinné anamnéze, abúzus alkoholu, komediace itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klarithromycinem, HIV inhibitory proteázy, nefazodon, cyklosporin, fibráty, niacin, amiodaron, verapamil).