Simvastatin som hæmmer af celleadhæsionsmedieret lægemiddelresistens hos patienter med refraktært myelomatose.

Myelomatose (MM) er en uhelbredelig hæmatologisk neoplasma, der er karakteriseret ved målsøgning, overlevelse og proliferation af maligne, antistofproducerende plasmaceller i knoglemarven. Alle klinisk relevante symptomer (cytopeni, hyperproteinæmi og proteinuri med nyreinsufficiens, hypercalcæmi, osteolyse) skyldes MM-cellers aggressive infiltration af hele knoglemarven, mens alle andre faste og lymfoide organer inklusive det perifere blod normalt skånes. Fra disse kliniske observationer og fra mange prækliniske undersøgelser er det tydeligt, at adhæsion af MM-celler til knoglemarvscellerne karakteriserer denne sygdoms biologi. Adhæsion af MM-celler fører til sekretion af stimulerende cytokiner, opregulering af adhæsionsmolekyler, proliferation af MM-celler og lægemiddelresistens.

Statiner, ligesom simvastatin, hæmmer 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reduktase, som katalyserer omdannelsen af ​​HMG-CoA til mevalonat. Interessant nok inducerer statiner i MM-modeller apoptose, hæmmer proliferation, overvinder primær og sekundær lægemiddelresistens og synergi med cytotoksiske lægemidler. Oligonukleotid-mikroarray-analyser viste, at de novo og erhvervet lægemiddelresistens er forbundet med en stigning i HMG-CoA-reduktasegenekspression. Vi har tidligere vist, at adhæsion af MM-celler til knoglemarvsstromaceller medierer stærk multilægemiddelresistens, og at dette kan overvindes ved samtidig behandling med simvastatin i ikke-toksiske koncentrationer. Interessant nok er statin-induceret apoptose i MM-celler ikke hæmmet af adhæsion til knoglemarvsstromaceller.

Baseret på disse omfattende prækliniske resultater er der et presserende behov for kliniske forsøg til at undersøge in vivo antimyelomaktiviteten af ​​statiner. Vores in vitro undersøgelser viste, at inhibering af celleadhæsionsmedieret lægemiddelresistens af simvastatin er mulig ved lave koncentrationer på ca. 1 µM. Vi foreslog derfor, at celleadhæsionsmedieret lægemiddelresistens kan behandles med godkendte doser af simvastatin (80 mg dagligt). Derfor indleder vi et pilotfase II-forsøg for at undersøge gennemførlighed og kliniske effekter af simvastatin samtidig med kemoterapi som forberedelse til et randomiseret forsøg.

Da det primære mål er at bevise hypotesen om, at simvastatin kan overvinde lægemiddelresistens in vivo, vil kun patienter, der ikke reagerer på kemoterapi, blive inkluderet. Kemoterapi er defineret som bortezomib og bendamustin, da begge er effektive og godkendte lægemidler til behandling af recidiverende myelom. Yderligere inklusionskriterier er alder over 18 år, dokumenteret MM (serumprotein under 11g/dl, forventet levetid > 3 måneder) og behandlingsindikation med målbart paraprotein. I tilfælde af ingen ændring (stigning i paraprotein med mindre end 25 % og fald i paraprotein med mindre end 50 %) efter to cyklusser med bortezomib (én cyklus: 1,3 mg/m2 d1,4,8,11) eller bendamustin (én cyklus: 100 mg /m2 d1+2) vil patienterne modtage yderligere to cyklusser med samtidig simvastatinbehandling (80 mg dagligt startende to dage før kemoterapi og ophør to dage efter kemoterapi). Eksklusionskriterier er alvorlig organsvigt og risikofaktorer for rhabdomyolyse (ubehandlet hypothyroidisme, aktiv leversygdom, terminal nyreinsufficiens, akut infektionssygdom, myopati, arvelig myopati i familiens historie, alkoholmisbrug, komikation med itraconazol, ketoconazol, clarithromycin, HIV, proteasehæmmere, nefazodon, cyclosporin, fibrater, niacin, amiodaron, verapamil).