待機的経皮的冠動脈インターベンションを受ける糖尿病患者におけるチロフィバンの効果

はじめに 糖尿病は冠動脈疾患の主要な危険因子であり、糖尿病患者は CAD1 がない場合は CAD と同等と見なされます。 CADと糖尿病の存在により、患者は将来の罹患率と死亡率のリスクがはるかに高くなります. さらに、糖尿病患者における経皮的冠動脈インターベンション (PCI) は、重大な有害心イベント (MACE) のリスクが高いことに関連しています。 いくつかの研究では、PCI 処置中の心臓バイオマーカーの放出は、罹患率と死亡率の両方の観点から、予後不良の独立した予測可能性を持っていることも示唆しています。 さらに、以前の調査では、糖タンパク質 IIb/IIIa 阻害剤 (GPI) は、PCI を受けるすべての糖尿病患者に定期的に使用する必要があることが示唆されました。心臓バイオマーカーが放出されます。 しかし、最近の調査では、高用量クロピドグレル (介入の少なくとも 4 時間前に 600 mg を投与) は、選択的 PCI 2 を受ける低リスク患者において、アブシキシマブと同程度に保護的であることが示唆されました。選択的 PCI を受けている患者。 文献には、クロピドグレルを高用量で前負荷している糖尿病患者における PCI の前に GPI を定期的に投与することが実際に有益であることを示唆する限られたデータしかありません。 だからこそ、この裁判が行われているのです。

高用量のチロフィバンの経験 TARGET の完了後に実施されたいくつかの研究では、チロフィバンの 10 µg/kg のボーラス投与は不十分であることが強く示唆されました 3。 チロフィバンのTARGET投薬レジメンは、サンプル抗凝固剤としてPPACKで試験した場合、治療開始後15～60分で20 uMADP媒介血小板凝集を60～66%しか阻害せず、迅速な組織再分布の結果、チロフィバンの血漿レベルが得られた35-40 ng/mL4. TARGET試験で投与されたアブシキシマブは、同じ期間に血小板凝集を90～95%阻害しました。 この血小板凝集阻害の程度の違いは、TARGET 試験でチロフィバンを投与された被験者の間でより多くの手順関連の虚血イベントが発生した理由として提案されました。

現在までに、さまざまな臨床設定でチロフィバンの単回高用量ボーラス（SHDB）を使用したいくつかの公開された試験が記載されています。 まとめると、これらの臨床試験で 600 人以上の患者がチロフィバンの SHDB を受けましたが、出血イベントまたは血小板減少症の頻度が予想以上に増加したという証拠はありませんでした。 さまざまな臨床的、血管造影、および心エコー検査のエンドポイントはすべて、チロフィバンの SHDB がプラセボよりも優れており、アブシキシマブに匹敵するように見えることを一貫して示しています。

これまでの 2 つの試験では、同じ投薬パラダイムで、チロフィバンの SHDB が PCI を受ける患者に対してアブシキシマブと同等のレベルの血小板阻害を達成することが実証されました4, 5。

Danzi らによって発表された最大の経験は、PCI 患者における SHDB チロフィバンの安全性と有効性を abciximab を受けた PCI 患者のコホートと比較した 554 人の患者を対象とした観察研究でした6。 患者は順番に登録されました。最初の 280 人はアブシキシマブを受け、その後の 274 人は HDB チロフィバンを受けました。 SHDBチロフィバンで治療された患者の主要な出血イベントまたはアクセス部位出血合併症の発生率は、アブシキシマブで見られたものよりも少なかった. さらに、SHDB チロフィバン群における院内および 30 日間の重大な有害心血管イベント (MACE) の発生率の推定値は、実際にはアブシキシマブ群よりも低かった (5.6% 対 7.1%; P=0.65)。 この臨床経験は、PCI 時に投与される SHDB チロフィバンが安全であり、アブシキシマブと同様の結果をもたらす可能性があることを示唆しています。

Danzi らは、SHDB チロフィバンとアブシキシマブで治療された ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) 患者 100 人を対象に、心エコー検査、血管造影検査、および臨床転帰を比較した 2 つ目の臨床試験を発表しました7。 アブシキシマブと比較して、HDBチロフィバンで治療された患者では、心エコー検査の転帰がわずかに大きく改善されました。 血管造影および臨床結果は、2 つのグループで同様でした。 繰り返しになりますが、どちらの治療群でも大出血や重度の血小板減少症の発生は報告されていませんが、アブシキシマブと比較して、SHDB チロフィバンで治療された患者では実際には小出血のエピソードが少なかった (4% 対 8%; P = 0.71)。 要するに、この臨床経験は、PCI時に投与されたSHDBチロフィバンが、PCIを受けるSTEMI患者の治療においてアブシキシマブに匹敵することを実証しました。

2 番目の STEMI 原稿は、SHDB チロフィバン + シロリムス溶出ステントまたはアブシキシマブ + ベアメタル ステントのいずれかを受けるように無作為化された STEMI 患者を評価した STRATEGY 試験の研究デザインと人口統計について説明しています。 この研究は、Danzi と共同研究者の所見を確認し、SHBD チロフィバンレジメンで出血率が低くなる傾向があり、アブシキシマブで治療された患者と比較して、同じ結果をもたらすことも発見しました 8 ADVANCE 試験で評価されたハイリスク患者の治療における SHDB チロフィバンの有効性と安全性をプラセボと比較した 9。 この研究には、単一冠動脈閉塞/糖尿病、NSTEMIと診断された患者、または多血管冠動脈疾患の患者202人が登録されました。 この試験では、HDB チロフィバンで治療した患者とプラセボで治療した患者の 6 か月間の MACE またはベイルアウト GP IIb/IIIa 阻害剤の使用が統計的に有意に減少したことが示されました (19.8% 対 34.7%; P=0.01)。 SHDB チロフィバンは、虚血性イベントに関連する心臓マーカー (トロポニン I と CK-MB の両方) の増加を有意に減少させることが示されました。 サブグループ分析では、SHDB チロフィバンで治療された糖尿病患者および ACS 患者の主要評価項目の低下が統計的に有意に減少したことが示されました。 最後に、大きな出血、赤血球輸血の必要性、または重度の血小板減少症はなく、SHDB チロフィバンで治療された患者とプラセボで治療された患者の間で、わずかな出血率でも有意差はありませんでした (4% 対 1%; P = 0.19)。

要約すると、これらの試験は、PCI 時に投与されたチロフィバンの SHDB の安全性と有効性を示す重要な臨床経験を表しています。

期待される利点の機構的/薬理学的根拠 単一の高用量ボーラスで投与されるチロフィバンの使用は、血小板活性化の最終的な共通経路に作用すると予想されるため、COX-1 を介したシグナル活性化 (細胞内経路) を完全にバイパスします。アスピリンによる血小板阻害は、に基づく）。 SHDBチロフィバンの使用は、アスピリンとクロピドグレルのみで治療された患者と比較して、血小板活性化の劇的な阻害をもたらし、TACTICS用量とは対照的な血小板機能の有意かつ深遠な増加を決定します.

調査の目的 Ultegra RPFA は、活性化血小板がフィブリノーゲンに結合する能力に基づいて血小板機能を評価するように設計された自動比濁全血アッセイです 12。 Ultegra RPFA は、従来の比濁血小板凝集法と同じくらい正確で正確であり 13、最近の研究では、測定値がオペレーターに依存したり、併用薬、血液学的パラメーター、または人口統計に影響されたりしないことが実証されています 14。

この提案の目的は、チロフィバンと高負荷用量 (600mg) のクロピドグレルと高負荷用量のクロピドグレル単独で治療された場合に、待機的 PCI を受けている糖尿病患者で Ultegra RPFA を使用して血小板機能を調べるパイロット研究を実施することです。

フローサイトメトリーと血小板単球凝集の追加のアッセイは、治療の前後に同様の方法で分析されます。

ベースラインの血液サンプルは、脂質プロファイル、Hs-CRP、FBS、腎機能、肝機能、CBC および HbA1c についても評価されます。

帰無仮説 チロフィバン群は、最大 50% の血小板凝集阻害をもたらすクロピドグレル単独群と比較して、90% を超える血小板凝集阻害をもたらすと予想されます。 したがって、このパイロット試験では、血小板阻害における 40% の予想差が予想されます。

エンドポイント

主要エンドポイント:

チロフィバン投与の 10 分後 (t=0) および 8 時間後 (t=8) に、SHBD チロフィバンとクロピドグレルを併用した場合とクロピドグレル単独を併用した場合の血小板凝集阻害の程度を無作為化前に調べるため。

観察ポイント：

1. 2 つのグループ間のフローサイトメトリーと血小板単球凝集の違い。
2. 2 つのグループ間での PCI の 12 時間後のトロポニン T 放出の発生率。
3. PCI後12時間でのグループ間の平均トロポニンTの差。
4. PCI後24時間および30日での重大な心臓有害事象（MACE）。

フォローアップ スクリーニングされたすべての患者（ARステータスに関係なく）は、観察ポイントを評価するために1か月間臨床的にフォローアップされます。

研究デザインと手順:

研究の種類 これは、無作為化、非盲検、プラセボ対照 (救援としてチロフィバンを使用) の単一施設研究です。

統計上の考慮事項

患者数 チロフィバン（アスピリン、ヘパリン、クロピドグレル 600mg に加えて）とアスピリン、ヘパリン、クロピドグレル 600mg を単独で投与する群に合計 44 人の患者が無作為に割り付けられ、実際に PCI を受けるとすぐに、研究登録は中止されます。

統計分析 2 つの分析が実行されます。 1 つは治療の意図に基づいており、もう 1 つはチロフィバンの救済措置を考慮しており、実際の治療を反映しています。 主要な結果は血小板機能のオペレーターに依存しない分析に関連しているため、最終結果と結論の解釈に偏りはないと予想されます。

主な研究の流れ 44 選択的 PCI に紹介された糖尿病患者は、無作為に 2 つのグループに分けられます。 グループ１：患者はＧＰＩ、チロフィバン（３分間のボーラス用量で２５ｍｃｇ／ｋｇおよび１２〜２４時間で０．１５ｍｃｇ／ｋｇ／時間）で治療され、シースの挿入直後に開始される。 グループ 2: 患者は同等のプラセボで治療されます。

すべての患者は、予定された介入の少なくとも4時間前に600 mgのクロピドグレルを負荷されます。